Ann Rheum Dis丨华英汇团队揭示SPP1+巨噬细胞在痛风石形成中的免疫-机制调节双重机制

痛风是一种由高尿酸血症引起的常见代谢性关节炎。尽管急性 痛风 发作 的免疫 机制已较为明确，但慢性 痛风性关节炎 尤其是痛风石的形成机制仍不清晰。痛风石作为痛风的晚期表现，结构复杂，涉及先天性与适应性免疫系统的激活以及细胞外基质的异常重塑。其微环境中免疫细胞与基质细胞之间的相互作用机制尚待深入揭示。

近日，复旦大学附属华山医院运动医学科 华英汇 / 徐翰林 团队在关节疾病研究领域取得进展，研究成果以Deconstruction of tophi and synovium defines SPP1+macrophages involved in extracellular matrix remodeling in gout为题，于风湿病学国际期刊Annals of the Rheumatic Diseases正式在线发表。

该研究系统解析了痛风石（ tophus ）及痛风间期滑膜组织的单细胞及空间转录组特征，揭示了SPP1高表达巨噬细胞在细胞外基质（ ECM ）重塑中的关键作用，为理解痛风慢性病变机制提供了全新视角。

该研究整合单细胞转录组测序（ scRNA -seq ）与空间转录组学（ ST ）技术，对痛风石及滑膜组织进行了高分辨率解析。研究发现，在痛风石特有的冠状区（ corona zone ）内存在一个以往研究未曾报道的巨噬细胞亚群，该亚群特征性高表达 SPP1 、 MMP9 和 CHI3L1 ，被命名为 “ 痛风石相关巨噬细胞 ” （ tophaceous gout-associated macrophages, TGAMs ）。 TGAMs 在痛风石中显著富集，提示其与痛风石形成密切相关。

TGAMs 表现出双重功能特性：一方面高表达免疫调节相关基因，参与炎症反应；另一方面显著上调 ECM 调控基因（如 MMP9 、 COL6A2 ），展现出强烈的基质降解与组织重塑能力，并具备向破骨细胞分化的潜能。进一步分析发现， TGAMs 共表达成纤维细胞标志物 S100A4 ，提示可能存在巨噬细胞 - 成纤维细胞转分化（ MFT ）现象，这可能在痛风石的 ECM 重构中发挥关键作用。

此外，细胞通讯分析显示， TGAMs 通过整合素介导的相互作用（特别是 SPP1-CD44 受体 - 配体对）与周围的成纤维细胞、破骨细胞及调节性 T 细胞（ Tregs ）形成紧密交流网络，构建了一个连接慢性炎症与组织破坏的致病轴。研究还发现，成纤维细胞和成骨细胞在痛风石中表现出由促炎表型向 ECM 调控表型的转变，共同参与痛风石的结构稳定与骨侵蚀过程。

该研究在单细胞和空间层面系统描绘了痛风石的转录组特征，发现并鉴定了一个新的巨噬细胞亚群 TGAMs ，揭示了其在 ECM 重塑与慢性炎症耦合中的核心作用。这些发现不仅深化了对痛风石形成机制的理解，也为延缓甚至逆转痛风石进展提供了潜在治疗靶点，具有重要的科学价值与临床转化前景。

复旦大学附属华山医院运动医学科徐翰林博士、刘哲辰博士和周晓锋博士为论文共同第一作者；复旦大学附属华山医院运动医学科华英汇教授、复旦大学免疫学系何睿教授、奥克兰大学 Nicola Dalbeth 教授、复旦大学附属华山医院运动医学科徐翰林博士为共同通讯作者。参与共同作者包括复旦大学附属华山医院运动医学科纪晓希教授、刘兴旺教授、风湿科朱小霞教授，以及香港大学病理学系吕力为教授。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.ard.2025.09.003

制版人：十一

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