Adv Sci/eLife | 中山大学高国全/杨霞/齐炜炜团队从代谢角度揭示阿尔兹海默症认知...

（来源：生物谷）

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阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是一种高度异质性的衰老相关疾病，是认知功能下降最常见的原因。随着人口老龄化问题的逐渐加剧，AD已然成为一个全球公共卫生问题，因此对AD的发病原因和治疗靶点的研究一直是神经科学领域的热点和难点。

维持谷氨酸稳态对突触可塑性和认知至关重要。谷氨酸-谷氨酰胺循环紊乱会导致慢性兴奋性毒性，这是阿尔茨海默病 (AD) 认知缺陷的关键驱动因素，但其调控机制尚不清楚。9月14日，中山大学齐炜炜副教授、高国全教授、杨霞教授、李勃兴教授共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Pigment Epithelium-Derived Factor Deficiency Impairs Hippocampal Glutamate Homeostasis and Cognitive Function by Downregulating Astrocytic GLT-1”的研究论文。对 19 名 AD 患者和 75 名非痴呆对照受试者的外周血样本进行分析，结果显示患者体内 PEDF 水平较低，且 PEDF 缺失与认知能力下降相关。PEDF 缺乏的小鼠表现出学习和记忆缺陷，并且更容易患 AD。此外，PEDF 缺乏还会损害突触可塑性和树突棘形态。从机制上讲，PEDF 抑制泛素-蛋白酶体依赖的星形胶质细胞谷氨酸转运体-1 (GLT-1) 降解，并通过调节蛋白激酶 C 信号通路正常地保证突触谷氨酸的清除。令人惊讶的是，恢复 PEDF 可挽救 AD 小鼠模型的认知缺陷，而上调 GLT-1 可挽救 PEDF 缺陷小鼠的认知障碍。总而言之，这些发现表明 PEDF 是突触谷氨酸稳态的生理调节剂。靶向PEDF 缺陷引起的神经损伤，可能为开发与谷氨酸诱导的兴奋性毒性相关的神经退行性疾病的新型治疗应用提供新的途径。

海马中淀粉样β蛋白（Aβ）的积累和过度磷酸化的tau蛋白会引发阿尔茨海默病（AD）患者的认知记忆衰退。散发性AD的发病率和死亡率与糖尿病和高脂血症密切相关，但其确切的分子机制尚不明确。 8 月 5 日，中山大学高国全教授、杨霞教授和蒋斌教授共同通讯在eLife 在线发表题为“The novel role of Kallistatin in linking metabolic syndromes and cognitive memory deterioration by inducing amyloid-β plaques accumulation and tau protein hyperphosphorylation”的研究论文。齐炜炜副教授为本文的第一作者。该研究发现伴有高血糖和高甘油三酯血症的AD患者血清卡Kallistatin水平显著升高，提示AD病理生理中神经内分泌调节和代谢失调之间可能存在相互作用。构建Kallistatin转基因（KAL-TG）小鼠表现出认知记忆障碍表型，海马CA1区神经元长期增强效应降低，同时伴有Aβ沉积和tau蛋白磷酸化增加。从机制上讲，Kallistatin可以直接结合Notch1受体，从而通过抑制PPARγ信号传导上调BACE1表达，导致Aβ的裂解和产生。此外，Kallistatin可以通过激活GSK-3β促进tau蛋白的磷酸化。降血脂药物非诺贝特可以通过下调KAL-TG小鼠的Aβ和tau蛋白磷酸化水平来改善认知记忆障碍。总之，本实验阐明了Kallistatin调控Aβ蓄积和tau蛋白过度磷酸化的新机制，该机制可能在代谢综合征与认知记忆减退的关联中发挥关键作用，并提示非诺贝特可能具有治疗代谢相关性AD的潜力。

该研究得到国家自然科学基金委等项目资助。两项研究分别与李勃兴教授、蒋斌教授团队合作，得到中山大学实验动物中心、医科公共平台（广州校区）的大力支持。

论文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500402

https://elifesciences.org/articles/99462