Nat Aging | 胡洪波/张惠媛/吴玉章/胡佳合作绘就人类胸腺与外周T细胞衰老的多维全景图谱

胸腺是T淋巴细胞发育、成熟及建立自身免疫耐受的核心器官，也是机体最早发生衰老的器官——人类胸腺在青春期后便开始快速萎缩。然而，目前对胸腺的认知大多源于小鼠模型。值得注意的是，人类与小鼠在胸腺器官发育和T细胞免疫建立等方面存在差异：人胸腺器官在胚胎期发育完成并达到功能成熟，且T细胞免疫在出生时已构建完成；而小鼠胸腺在胚胎期功能仍不成熟，在出生后2-3周才完成T细胞库的构建。此外，之前人们未认识到成体胸腺功能的重要性，但近年研究表明，胸腺切除患者的全因死亡率和癌症风险增加，说明成体胸腺功能对终身免疫健康的持续贡献。综上，在人体中解析胸腺衰老的细胞分子事件及其对T细胞发育的影响具有重要的生理与临床意义。

2025年10月24日，四川大学华西医院胡洪波、张惠媛、胡佳，以及陆军军医大学吴玉章院士研究团队，在Nature Aging在线发表了题为Single-cell analysis of human thymus and peripheral blood unveils the dynamics of T cell development and aging的研究论文。该研究通过对从婴幼儿到百岁老人的胸腺和外周血样本进行大规模单细胞多组学测序，构建了详尽的人类免疫衰老图谱。研究不仅揭示了衰老胸腺中早期祖细胞向T细胞发育的谱系潜能降低、炎性成熟T细胞积累；还发现胸腺微环境信号失调，促进早期胸腺祖细胞谱系潜能偏移，自身抗原呈递功能受损。团队还成功开发了新型免疫衰老时钟n-TIME。这项成果为理解及干预免疫衰老提供了宝贵的数据资源和理论框架。

一、衰老胸腺谱系潜能“转换”，微环境信号驱动偏移

研究团队通过单细胞转录组测序，系统分析了涵盖儿童至中老年三个关键年龄段的胸腺样本。他们发现，在衰老胸腺中，最原始的早期胸腺祖细胞（ETP）的T细胞发育潜能显著降低。机制研究表明，衰老导致胸腺上皮细胞提供的经典DLL4-NOTCH1信号支持减弱，而由成纤维细胞来源的JAG1-NOTCH1信号相对增强。体外分化实验表明，JAG1信号更倾向于促进ILC而非T细胞的发育。这揭示了胸腺微环境的“信号开关”是驱动祖细胞谱系偏好改变的重要外在因素。

二、自身抗原呈递功能衰退，胸腺“质检”能力下降

胸腺髓质上皮细胞（mTEC）表达全身各种组织特异性抗原（TRA），是建立中枢免疫耐受的关键。本研究发现，衰老胸腺中关键的mTEC亚群比例下降，其核心转录因子AIRE 和FEZF2 的表达也显著减少，直接导致组织特异性抗原的整体表达水平大幅降低。尤为重要的是，在表达肌肉特异性抗原的TEC-myo 细胞中，与重症肌无力相关的Titin（TTN）和Ryanodine受体（RYR1）基因表达显著下调。这为理解某些自身免疫病（如晚发型重症肌无力）在老年人中高发提供了潜在的胸腺内机制，提示衰老胸腺的阴性选择功能可能存在缺陷。

三、从胸腺衰老到系统评估：定义免疫衰老的细胞与分子基础

炎性衰老是免疫衰老的重要特征。在胸腺内成熟的T细胞中，研究者发现了一群独特的亚群，表现出记忆/效应T细胞的分子特征和促炎状态。这群细胞在年轻胸腺中比例较低，但随着年龄增长显著增加，表明衰老相关的炎性变化在免疫系统中枢早已发生。为了将这一发现转化为评估个体免疫衰老的工具，研究团队将目光投向易于获取的外周血。他们提出，作为胸腺的“输出产物”，外周初始T细胞的状态能反映胸腺功能状况及全身免疫健康程度。基于这一设想，团队利用多个队列数据，成功开发了基于初始T细胞转录组的免疫衰老预测模型——n-TIME。该模型在独立验证中表现出高准确性，不仅能精准评估生理性免疫年龄，并成功揭示了百岁老人的“免疫年轻态”，以及病毒感染和自身免疫病患者的“免疫加速衰老”，为临床评估免疫状态提供了强大工具。

综上，这项研究通过构建高分辨率多维图谱，系统性地揭示了胸腺衰老的细胞与分子事件，为未来开发靶向胸腺功能重建、逆转T细胞衰老的创新策略奠定了坚实基础。

该研究由四川大学华西医院胡洪波研究员、张惠媛教授，胡佳教授，以及陆军军医大学吴玉章院士共同指导;四川大学生物治疗全国重点实验室博士研究生邓禹君，硕士研究生彭正灿，博士研究生明康、硕士研究生乔晓娜以及助理实验师叶彬，为该研究共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00990-3

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！