曾年销百亿的“神药”，厂家为何注销停用？

因疗效和安全性存疑，神经节苷脂类药物频频引发争议，国内对此类药物的监管步步收紧。

撰文 | 凌骏、燕小六

国家药监局15日发布公告，有80个药品批文主动申请注销，包括糖尿病、肿瘤治疗等领域的多个产品。

据了解，企业主动申请注销药品，多受疗效、安全性、价格、产能、产品策略调整等影响。

其中，勃林格殷格翰注销了原研降糖药“二甲双胍恩格列净片”在华的所有规格，退出下轮集采；西安杨森放弃知名痔疮药“复方角菜酸酯乳膏/栓”，理由是“无原料可供生产”。

“医学界”还注意到，曾被称为“神药”的单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1），也在此次依申请注销的名单中，生产方是长春翔通药业。今年7月，西南药业也刚注销了旗下的GM1注射液。

GM1是一年销售额曾近百亿的辅助用药大单品，但因疗效和安全性存疑，近年来多次被官方媒体报道，引发争议。目前，神经节苷脂已被列入第二批国家重点监控合理用药药品目录。

年销售额曾近百亿

GM1是一种从猪脑等组织中提取的神经细胞功能物质，最早于20世纪90年代末由巴西企业引入我国，被认为能促进神经再生和神经功能恢复，主要适用于中枢神经系统损伤以及帕金森病。

由于中枢神经系统损伤涵盖的范围非常广泛，此后国产神经节苷脂也纷纷上市。

某三甲医院神经内科王医生对“医学界”介绍，“早年间，不管是外周还是中枢神经损伤，无论是脑外伤、脑卒中、退行性脑病，亦或是周围神经炎、脑肿瘤术后康复等，都可能用到GM1。”

“GM1曾经的临床应用十分广泛。”上海冬雷脑科医院神经内科主诊专家薛战尤告诉“医学界”，“神经内科主要用于脑卒中、脊髓炎等脊髓病变、周围神经病变等，神经外科主要用于创伤性脑损伤、脊髓损伤。后来骨科等也在用，包括用于骨折合并神经损伤等的治疗。”

据中康CMH监测数据，2015年，各类厂家GM1合计的年销售额高达99.32亿元，占据我国生物制品8.2%的市场份额，位列第一，这还不包括含神经节苷脂的复方药物。

但实际上，业内长期认为，GM1的临床效果一直缺乏严谨、令人信服的高质量证据。

针对阿尔茨海默病和帕金森病，尽管有部分研究提示其在改善症状、延缓进展方面的潜力，但大多为小样本研究，且普遍质量较低、偏倚风险高。依据当前的审评标准，其证据基础远不足以支持作为新药获批。

缺血性脑卒中方面，2001年发布的一份Cochrane系统评价指出，GM1在12项总计2265名患者的试验中，并未体现出致残率或死亡率的改善。《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》指出：其在临床上研究的结论尚不一致，疗效还有待进一步证实。

原北京和睦家康复医院药房主任冀连梅对“医学界”指出，神经系统损伤的治疗和康复长期是临床难题，这也是促成GM1火爆的原因之一。

“通过检索文献，2014年我就发现这款药没有充分的循证证据，把住了医院的‘进药关口’。但仍有患者会以‘自带药’的形式来到我们医院，强烈要求医生帮忙使用。”冀连梅说。

数据显示，截至2018年3月，GM1注射剂一度有多达25个批准文号。王医生告诉“医学界”，GM1也曾在他供职医院的多个科室广泛使用。

“但久而久之，临床医生观察到其效果一般，加上价格较高，还存在安全性风险。尤其针对帕金森患者，基于对疾病认识不断加深，按照目前主流的治疗思路和现有证据，GM1是不推荐使用的。”王医生说。

安全性风险

最初，GM1引发广泛争议，并非只因为疗效缺乏确切依据，更关键的是它还被曝出安全性风险。

2018年起，全国各地频繁有患者投诉，称在使用神经节苷脂类药物后，出现严重不良事件。2021年，《中国新闻周刊》发布调查报道《一款“神药”与数百名瘫痪患者》，指出多名患者在使用了GM1、脑苷肌肽等后，患上“吉兰-巴雷综合征（GBS）”。

GBS是一种由免疫介导的急性炎性周围神经病，会损害脊神经根和周围神经，也可影响颅神经。

早在GM1引入中国前，意大利、德国等国就发现了这一问题，神经节苷脂类药物在欧洲国家陆续撤市，美国则从未批准过该类药物上市许可。

王医生接诊过两位因使用此类药物致GBS的患者，其中一位经及时治疗，逐渐康复，“另一位来得比较晚，肌肉萎缩，后面虽长期保持康复训练，但走路一直没恢复正常。”

薛战尤也遇见过类似情况。患者原本是外伤导致的肢体骨折，术后使用了GM1，此后出现GBS。

2020年发表在《国际神经病学神经外科学杂志》上的一项研究指出，通常GBS的发病率约为1.6/10万，但是使用外源性神经节苷脂的患者，发生GBS的几率增加了200倍。

究其原因，几位专家对“医学界”表示，外源性GM1作为抗原，可能会刺激机体产生相应抗体，并与周围神经组织中结构相似的自身GM1，发生交叉反应，从而启动针对周围神经的自身免疫攻击，诱发或加重GBS。

“发生此类不良事件时，若患者年轻且治疗及时、没有其他并发症，总体预后会好一些。但如果患者年龄较大，治疗不及时等，GM1导致的瘫痪可能是无法逆转的。”薛战尤说。

冀连梅强调，没有绝对安全的药物，潜在的GBS风险也不只存在于神经节苷脂类药物。“但临床用药，是要在风险和获益间进行权衡。而神经节苷脂类药物用于治疗脑卒中等疾病，尚无高质量证据表明有显著获益，反而给患者增加了风险。”

监管趋严

最近十多年来，GM1频频出现在我国药监部门的“重点名单”上，国内监管步步收紧。

2016年11月，国家药监局发布“修订单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂说明书的公告”，要求生产企业在说明书中，增加该药品涉及GBS的不良反应及警示内容。

2017年6月、10月，国家药监局先后发文，通报巴西、阿根廷的两款进口GM1药物存在质量安全风险，要求暂停销售、使用涉事企业产品。

到了2019年7月，国家卫健委印发首批“国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）”，GM1位列目录第一位。2023年，第二批目录再次将其列入，进一步限制GM1临床使用。

此外，北京、河北、山东、浙江、重庆等地也先后将神经节苷脂类药物调出医保目录。

不仅是神经节苷脂类药物，多位专家向“医学界”表示，我国过去存在的一批“神药”是特定历史时期的产物。随着国家药品审评审批制度改革的深化和标准的提升，缺乏充分循证医学证据的“万金油”药物，将逐步退出历史舞台。

冀连梅向“医学界”分析指出，按照现行严格的药品审评标准，临床证据不足的药物几乎不可能再获批准。而对于历史上已获批的药物，如果企业无法按要求补充疗效、安全性等关键数据，也将面临被注销、被撤网，或因临床需求萎缩而遭淘汰的命运。

值得一提的是，目前，已有企业启动GM1注射液的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。也有生产方公开表示，已按要求完成了确证性临床试验，获药品补充申请批准。

（封面图、首图与本文内容无关，图源锐景）

来源：医学界

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责编：汪 航

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