移植药学前沿文摘丨第34期:免疫检查点抑制剂相关内分泌不良反应的管理、生物标志物与预后

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2025年5月，《Nature Reviews Endocrinology》杂志刊登了关于免疫检查点抑制剂（ICIs）相关内分泌不良反应（irAEs）管理的综述文章。该文分析了ICIs治疗过程中常见的内分泌irAEs，如垂体功能障碍、甲状腺功能障碍、1型糖尿病、原发性肾上腺功能不全及低钙血症等，并探讨了这些不良反应的临床特征、管理策略及相关的生物标志物。研究结果表明，垂体功能障碍和1型糖尿病等irAEs可能导致生命威胁，但适当治疗后，某些肿瘤患者可能获得更好的预后。研究还指出，抗垂体抗体和抗甲状腺抗体可能是预测垂体和甲状腺功能障碍的潜在生物标志物。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41574-024-01077-6

文章要点

●与免疫检查点抑制剂（ICIs）使用相关的内分泌免疫相关不良事件（irAEs）包括垂体功能障碍、甲状腺功能障碍、1型糖尿病（T1DM）、原发性肾上腺功能不全和甲状旁腺功能减退。

●使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体治疗导致的垂体irAEs发生率极高：在前瞻性研究中发生率约为20%。

●若管理不当，免疫检查点抑制剂相关的垂体irAEs和其诱导的1型糖尿病可能分别导致肾上腺危象和糖尿病酮症酸中毒等危及生命的状况。

●部分肿瘤患者在经历内分泌irAEs（尤其是垂体或甲状腺irAEs）后，若通过激素替代疗法得到适当治疗，其生存期可能比未发生irAEs的患者更长。

●在免疫检查点抑制剂治疗开始前检测到的抗垂体抗体和抗甲状腺抗体，可能分别作为预测垂体和甲状腺irAEs发生的潜在生物标志物。

引言

使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的肿瘤免疫疗法已被证实对多种肿瘤有效。免疫检查点的功能是控制免疫系统对免疫刺激的反应程度，以防止过度激活和潜在的自身免疫，但肿瘤细胞可利用这些检查点来逃避免疫系统的清除。因此，ICIs旨在通过阻断这些检查点来恢复免疫功能。然而，ICI疗法会因免疫反应的过度激活而引发免疫相关不良事件（irAEs），包括内分泌腺在内的多个器官。内分泌irAEs包括垂体功能障碍、甲状腺功能障碍、1型糖尿病（T1DM）、原发性肾上腺功能不全和甲状旁腺功能减退症（图1）。

图1 受免疫相关不良事件影响的内分泌器官

“主要致病疗法（Main causal treatments）”指的是据报道会频繁引起相应irAE的ICI疗法。“可能致病疗法（Possible causal treatments）”指的是据报道会引起irAE、但由于报道病例数较少，不同ICI之间发生率差异尚不明确的ICI疗法。CTLA4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；PD-1，程序性死亡受体1；PD-L1，程序性死亡配体1。

内分泌irAEs的发生率因所使用的ICI类别而异。例如，在使用抗CTLA-4抗体以及抗程序性死亡受体1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体的治疗中，均观察到ICI诱导的垂体功能障碍的高发生率。研究表明，使用高剂量抗CTLA-4抗体疗法发生垂体irAEs的风险高于低剂量，并且该风险与肿瘤类型有关。相比之下，抗CTLA-4抗体单药治疗很少与甲状腺功能障碍相关，但这种内分泌irAE却常与抗PD-1或PD-L1抗体单药治疗相关；目前尚无报告表明甲状腺irAEs的风险与ICI的剂量或肿瘤类型有关。

内分泌irAEs可能导致潜在的危及生命的后果，如肾上腺危象和糖尿病酮症酸中毒。但值得注意的是，有报道指出，在某些肿瘤中，当垂体和甲状腺irAEs得到适当治疗后，其发生与ICI治疗后更有利的临床结局相关，包括更长的总生存期。因此，正确诊断和管理内分泌irAEs至关重要，因为出现这些不良反应的患者可能预后更好。美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、肿瘤免疫治疗学会（SITC）和日本内分泌学会（JES）等多个学术团体发布的临床指南均共同遵循一个原则，即一旦发生内分泌irAEs导致的激素缺乏，应通过激素替代疗法进行治疗。

除了诊断内分泌irAEs外，建立生物标志物也同样重要，以便在启动ICI治疗前或症状出现前识别出可能发生内分泌irAEs的患者。自身抗体和人类白细胞抗原（HLA）等位基因有潜力作为内分泌irAEs的生物标志物。确实，有研究表明，抗垂体抗体和抗甲状腺抗体分别是预测垂体和甲状腺irAEs的潜在生物标志物。

阐明内分泌irAEs发生的潜在机制也十分重要，这可能有助于开发预防irAEs的措施，并阐明器官特异性自身免疫性内分泌疾病的发病机制。基于对发生内分泌irAEs患者的内分泌组织和血液样本的组织病理学和免疫学分析，研究人员提出了一些可能的机制，包括：T细胞介导的细胞毒性作用、自身抗体介导的功能性影响或细胞毒性作用、炎性细胞因子水平升高，以及抗CTLA-4抗体直接与表达CTLA-4的细胞结合后激活补体。

该综述详细阐述了ICI治疗后不同内分泌irAEs的临床表现、基于主要指南的恰当管理方法，以及这些内分泌irAEs与总生存期之间的关系，同时还探讨了内分泌irAEs可能的发病机制和候选生物标志物。

1. 垂体功能障碍

1.1 临床表现

由ICI治疗引发的垂体irAEs在内分泌学上分为两种类型：因促肾上腺皮质激素（ACTH）生成减少导致的孤立性ACTH缺乏症；以及多种垂体前叶激素（包括ACTH）的产生和/或释放以不同组合方式受损的联合性垂体激素缺乏症。垂体irAEs与所有类型的ICIs（包括靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的抗体）均有关联，但在CTLA-4抑制剂治疗后最为常见。在临床试验的荟萃分析中，据报道，抗CTLA-4抗体疗法引起的垂体irAEs发生率约为3-6%，而大多数抗PD-1或抗PD-L1抗体疗法的发生率低于1%（表1）。然而，在一项将内分泌功能障碍设为主要终点并进行定期评估的前瞻性研究中，抗CTLA-4抗体疗法和抗PD-1抗体疗法引起的垂体irAEs发生率分别为24%和6%。另一项前瞻性研究也报道了抗CTLA-4联合抗PD-1抗体治疗后垂体irAEs的高发生率（19%）。

表1 免疫检查点抑制剂（ICI）相关的内分泌免疫相关不良事件（irAE）发生率（%）

CTLA4：细胞毒性T淋巴细胞抗原4；PD1：程序性细胞死亡1；PDL1：程序性细胞死亡1配体1；ICI：免疫检查点抑制剂；irAE：免疫相关不良事件；NA：不适用

注：a. 伊匹单抗（Ipilimumab）；b. 尼沃单抗（Nivolumab）；c. 帕博利单抗（Pembrolizumab）；d. 阿维单抗（Avelumab）；e. 阿替利珠单抗（Atezolizumab）；f. 伊匹单抗加尼沃单抗（Ipilimumab plus nivolumab）

抗CTLA-4抗体单药治疗或联合抗PD-1抗体治疗相关的垂体irAEs通常在治疗开始后2-3个月发生，而由抗PD-1或抗PD-L1抗体单药治疗诱导的垂体irAEs发生较晚，约在治疗开始后4-6个月，部分病例甚至在一年后发生。根据一项前瞻性研究，从ICI治疗开始到垂体irAEs发病的最短时间为23天，最长为523天。

ICI诱导的ACTH缺乏症的主要症状是疲劳和食欲不振。然而，这些症状也可能由潜在的肿瘤引起，这使得垂体irAEs有可能在未测量ACTH和皮质醇水平的情况下被漏诊。因此，临床试验与前瞻性研究中发生率的差异可能归因于以往临床试验中对垂体irAEs的忽视。孤立性ACTH缺乏症和联合性垂体激素缺乏症的其他症状包括体重减轻、腹泻、精神障碍、发热、关节痛、意识障碍和头痛。当患者出现这些症状并进展至休克状态时，即发生肾上腺危象。实验室检查显示垂体激素及其靶器官激素水平降低；除了ACTH缺乏外，在联合性垂体激素缺乏症患者中，常观察到促甲状腺激素（TSH）和促性腺激素缺乏。在联合性垂体激素缺乏症病例中，磁共振成像（MRI）显示垂体增大伴强化（有时为不均匀强化）及垂体柄增粗，其中头痛是一个特征性症状。垂体增大见于自身免疫性垂体炎（一种垂体自身免疫性炎性疾病）患者，被认为是大量淋巴细胞浸润所致。增大的垂体出现对比剂强化被认为是由于炎症相关的血流增加。在自身免疫性垂体炎病例中，垂体通常表现为均匀强化；目前尚不清楚为何在ICI诱导的联合性垂体激素缺乏症病例中对比剂强化可能是不均匀的。在一项于垂体irAEs发病后进行MRI的前瞻性研究中，所有接受生理剂量氢化可的松治疗的联合性垂体激素缺乏症患者均显示垂体增大。相比之下，大多数孤立性ACTH缺乏症病例未检测到垂体增大。值得注意的是，垂体irAEs患者在开始大剂量泼尼松治疗后，垂体增大最早在一个月内得到改善。因此，在进行垂体MRI评估时，类固醇激素替代治疗的时机和剂量至关重要。研究显示，在ICI治疗期间，垂体功能减退症患者的低钠血症发生率显著高于无垂体功能减退症的患者（37.5% vs 8.3%）。肿瘤患者常可发生低钠血症，但在接受ICI治疗的患者中，由ACTH生成障碍引起的继发性肾上腺功能不全可能是低钠血症的根本原因。因抗利尿激素分泌减少导致的中枢性尿崩症的发生则较为罕见。

1.2 管理

ESMO指南推荐在基线（治疗开始前）测量皮质醇、TSH和游离甲状腺素（Box1）。ASCO指南则推荐在启动ICI治疗后，进行ACTH和皮质醇的随访测量。在垂体功能障碍发作时，SITC和JES指南建议暂停ICI，而ASCO和ESMO指南则建议根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版的级别选择管理策略。

垂体irAEs可通过激素替代疗法进行管理；若ACTH缺乏和TSH缺乏并存，必须在开始左甲状腺素替代治疗前先开始氢化可的松替代治疗。用于治疗垂体功能减退症的类固醇剂量应根据患者在垂体功能障碍发作时的状况来确定。在发生肾上腺危象的情况下，应给予大剂量氢化可的松（例如，每6-8小时50-100毫克）；对于伴有头痛和/或视野障碍的严重垂体增大，可使用药理剂量的糖皮质激素（例如，每日0.5-1.0毫克/公斤的泼尼松龙）来抑制免疫反应。然而，既往研究报道称，大剂量类固醇对恢复垂体功能无效，且与低剂量类固醇相比，其生存期更短。为ACTH缺乏症患者提供警示卡或手环，并告知他们在生病期间需要加大类固醇剂量，这一点非常重要。

1.3 总生存期

一项针对恶性黑色素瘤患者的回顾性研究和一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性研究均报道，垂体irAEs的发生与更长的总生存期相关（图2）。回顾性研究显示，与接受低剂量类固醇治疗的垂体irAEs患者相比，接受大剂量类固醇治疗的患者预后更差。在前瞻性研究中，证实垂体irAEs患者总生存期更长，而这些患者接受的是生理剂量的类固醇。因此，垂体irAEs的发生可能是总生存期更长的标志。然而，鉴于垂体irAEs可能在ICI治疗开始后数月或更长时间发生，肿瘤患者必须存活足够长的时间才能经历垂体irAEs，这种被称为“永恒时间偏倚”的现象可能会导致对与垂体irAEs相关的生存获益的过高估计。一些研究报道称，在考虑永恒时间偏倚后，未观察到垂体irAEs与良好预后之间的关系。但这些研究的局限性在于，它们是在一个包含多种肿瘤类型的研究人群中探讨垂体irAEs发生与总生存期之间的关联。鉴于不同肿瘤类型的预后各异，应针对每种肿瘤类型分别分析垂体irAEs与预后之间的关系。

图2 内分泌免疫相关不良事件与总生存期的关联

在非小细胞肺癌（NSCLC）或恶性黑色素瘤患者中，与未发生垂体irAEs的患者相比，发生由免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的垂体免疫相关不良事件（irAEs）的患者，其总生存期更长。对于非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）患者，与未发生甲状腺irAEs的患者相比，发生甲状腺irAEs的患者，其总生存期更长。其他内分泌irAEs（ICI相关的1型糖尿病、原发性肾上腺功能不全和甲状旁腺功能减退症）对肿瘤患者总生存期的影响尚不明确。

1.4 病理学发现与可能机制

目前有两份关于垂体irAEs患者尸检的组织病理学检查报告：一份是关于抗CTLA-4抗体治疗诱导的联合性垂体激素缺乏症，另一份是关于抗PD-1抗体诱导的孤立性ACTH缺乏症。在这两个病例中，均在垂体前叶观察到以T细胞为主的淋巴细胞浸润，伴有巨噬细胞和垂体细胞中的补体沉积。这些发现提示T细胞介导的细胞毒性作用和补体激活参与其中。在联合性垂体激素缺乏症中观察到坏死性病变和纤维化，但在孤立性ACTH缺乏症中则未见，这表明前者的炎症反应更为显著。

一项使用小鼠模型的研究提出了抗CTLA-4抗体诱导垂体irAEs发生的可能致病机制；在该模型中，对SJL/J小鼠重复施用该疗法导致垂体前叶的淋巴细胞浸润。另据报道，CTLA-4蛋白在小鼠和人类的垂体前叶细胞中均有表达，并且观察到在使用的抗CTLA-4抗体（IgG1亚类）直接与表达CTLA-4的细胞（包括一些分泌TSH和催乳素的细胞）结合后，会发生补体激活，这可能随后引发垂体炎症。此外，小鼠血液中抗垂体抗体转为阳性，表明抗CTLA-4抗体的施用诱导了针对垂体的自身免疫反应。

据报道，发生垂体irAEs的风险随伊匹木单抗剂量的增加而增加。例如，在接受1-3毫克/公斤伊匹木单抗治疗的恶性黑色素瘤患者中，垂体irAEs的发生率为1.8%，而在剂量为9毫克/公斤时则为17%。这些结果表明，伊匹木单抗直接与垂体中的CTLA-4结合，导致垂体损伤和炎症。此外，据报道，抗CTLA-4抗体联合抗PD-1抗体的治疗方案在恶性黑色素瘤患者中引起的垂体irAEs发生率（25%）高于肾细胞癌患者（9%），这提示肿瘤类型与发生垂体irAEs的风险之间可能存在联系。由于先前一项研究显示，一名发生垂体irAEs的恶性黑色素瘤患者的肿瘤组织中表达ACTH，因此ACTH可能是垂体和癌组织共有的、被T细胞靶向的抗原。然而，由于该研究中仅有两例恶性黑色素瘤患者中的一例ACTH表达呈阳性，因此需要对更多患者进行进一步研究。

1.5 生物标志物

由低皮质醇水平引起的低钠血症和嗜酸性粒细胞增多症有时有助于识别垂体irAEs的发生。有趣的是，一项回顾性研究报道，在垂体irAEs患者确诊前，其ACTH水平较基线有所升高。然而，ACTH水平的短暂升高只能在治疗期间检测到，而不能在ICI开始前检测到，因此不能作为基线生物标志物。通过免疫荧光法定性测量的血清抗垂体抗体是评估垂体自身免疫存在的方法，已知存在于自身免疫性垂体炎患者中。据报道，在接受抗CTLA-4抗体单药治疗、抗PD-L1抗体单药治疗以及抗PD-1联合抗CTLA-4抗体治疗的病例中，均在垂体irAEs发作时检测到抗垂体抗体。此外，在发生孤立性ACTH缺乏症的患者中，有64.7%（11/17）在基线时检测到抗垂体抗体，而那些基线时抗垂体抗体检测为阴性的患者，在临床诊断为联合性垂体激素缺乏症之前也转为阳性，这表明抗垂体抗体可能是垂体irAEs的生物标志物。识别抗垂体抗体的靶向抗原将有助于建立临床可用的检测方法。一项使用重组脑cDNA表达文库进行血清学分析的研究报告了两个候选抗原：鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(olf)亚基α（GNAL）和整合膜蛋白2B。然而，由于该研究中垂体irAEs患者数量较少，需要进行更大规模的研究。

HLA是另一个候选的易感性标志物。在一项对11例ICI诱导的垂体irAEs病例的分析中，HLA-DR15、HLA-B52和HLA-Cw12被报道为易感等位基因。在一项基于与日本健康人HLA数据库比较的研究中，HLA-DQB106:01、HLA-DPB109:01和HLA-DRB5*01:02被报道为8名ICI诱导的孤立性ACTH缺乏症患者的易感等位基因。在另一项研究中，与对照组（未发生垂体irAEs的个体）相比，ICI诱导的孤立性ACTH缺乏症患者中HLA-Cw12、HLA-DR15、HLA-DQ7和HLA-DPw9的患病率显著更高；而在ICI诱导的联合性垂体激素缺乏症患者中，HLA-Cw12和HLA-DR15的患病率显著更高。这两种类型之间既有共享的易感等位基因，也有不同的易感等位基因，表明可能存在共同和特异的抗原。

2. 甲状腺功能障碍

2.1 临床表现

甲状腺irAEs在内分泌学上分为两种类型：甲状腺毒症和甲状腺功能减退症。作为甲状腺irAEs的甲状腺毒症频繁发生，其原因可以是破坏性甲状腺炎（导致甲状腺激素释放入血），也可以是Graves 病导致的功能亢进（非常罕见）。值得注意的是，超过半数的甲状腺毒症病例随后会发展为甲状腺功能减退症。例如，在一项对接受抗PD-1抗体治疗后发生甲状腺irAEs的51名患者进行定期甲状腺功能评估的前瞻性研究中，34名（66.7%）被诊断为破坏性甲状腺炎，17名（33.3%）被诊断为无前期甲状腺毒症的甲状腺功能减退症（孤立性甲状腺功能减退症）；34例破坏性甲状腺炎中有24例（73.5%）随后发展为甲状腺功能减退症。尽管在接受ICI治疗后发生明显甲状腺功能减退症的患者中，甲状腺功能恢复的情况罕见，但在约25%的短暂性甲状腺毒症病例和60%的亚临床甲状腺功能障碍病例中观察到甲状腺功能正常。

甲状腺毒性的发生早于甲状腺功能减退症。在一项前瞻性研究中，使用抗PD-1抗体治疗时，甲状腺毒症和甲状腺功能减退症的发病时间分别为42±19天和103±78天；在抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合治疗中，发病时间分别为34±12天和155±112天。相比之下，如上所述，在ICI治疗期间发生Graves 病非常罕见，在一项分析209名接受抗PD-1抗体治疗患者甲状腺irAEs发病情况的研究中，仅有一例通过甲状腺闪烁显像诊断为Graves 病。

在几项荟萃分析中，甲状腺irAEs的发生率在使用抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗后高于抗CTLA-4抗体单药治疗，但在抗PD-1或抗PD-L1抗体与抗CTLA-4抗体联合治疗中则更高。在ICI启动后每6周进行一次甲状腺功能检测的前瞻性研究中，甲状腺irAEs的发生率在抗PD-1抗体单药治疗中为9.9%，在抗PD-L1抗体单药治疗中为10.1%，在抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合治疗中为37%。

甲状腺irAEs的症状包括由甲状腺毒症引起的震颤、出汗、焦虑和心悸，以及由甲状腺功能减退症引起的疲劳、食欲下降和便秘。总的来说，甲状腺irAEs的严重程度较轻；然而，甲状腺危象（一种导致意识改变和多器官衰竭的极端甲亢形式）和黏液性水肿昏迷（一种导致多器官衰竭的极端甲减形式）曾被报道为罕见但严重的并发症。

在实验室检查方面，甲状腺毒症的定义是血清TSH水平低，同时游离三碘甲状腺原氨酸或游离甲状腺素水平升高；而甲状腺功能减退症的定义是血清TSH水平高，同时游离甲状腺素水平低。尽管TSH受体抗体阳性的甲状腺毒症患者被怀疑患有Graves 病，但应注意的是，在因破坏性甲状腺炎引起的甲状腺毒症患者中，这些抗体也可能以低水平存在；因此，在开始治疗格雷夫斯病时需要进行仔细的鉴别诊断。在甲状腺超声检查中，甲状腺毒症常表现为弥漫性甲状腺肿大和回声不均。破坏性甲状腺炎和Graves病可以通过甲状腺闪烁显像进行鉴别诊断，如果甲状腺毒症持续存在，可进行此项检查。

2.2 管理

建议在基线、ICI治疗期间甚至ICI治疗完成后进行甲状腺功能检测。与处理垂体irAEs的方法类似，在甲状腺irAEs发作时，SITC和JES指南建议暂停ICI，直到一般状况通过治疗稳定下来，而ASCO和ESMO指南则建议根据CTCAE 5.0版的级别选择管理策略。应使用β-受体阻滞剂来缓解甲状腺毒症的症状（心跳过速、震颤和焦虑），而Graves 病可根据明确诊断，通过抗甲状腺药物、放射性碘或手术进行治疗。左甲状腺素可用于治疗甲状腺功能减退症；起始剂量根据患者的年龄和合并症确定（Box2）。偶尔，与ICI相关的亚临床甲状腺功能障碍会自发性恢复正常。

2.3 总生存期

在接受抗PD-1抗体治疗的NSCLC患者中，甲状腺irAEs的发生被证明与更长的总生存期相关。此外，一项回顾性研究发现，在NSCLC患者中，即使考虑了永生时间偏倚，甲状腺irAEs的发生与总生存期延长之间的关联仍然存在，这表明甲状腺irAEs的发生可以作为良好预后的标志物。在肾细胞癌和肝细胞癌患者中也观察到甲状腺irAEs的发生与良好结局之间的关联。在恶性黑色素瘤患者中，一项研究发现总生存期延长与甲状腺毒症的发生有关，但与总体的甲状腺irAEs无关，这表明这种关联可能因不良事件的临床类型而异。

关于基线时存在抗甲状腺抗体与总生存期之间可能存在的关联，一项回顾性研究并未发现在接受抗PD-1抗体治疗的NSCLC患者中，基线抗甲状腺抗体阳性与总生存期之间存在相关性；而另一项前瞻性研究则发现，在接受抗PD-1抗体治疗的NSCLC患者中，基线抗甲状腺抗体阳性与总生存期之间存在联系，特别是在PD-L1表达低于50%的NSCLC患者中。这一发现表明，甲状腺irAEs的生物标志物——抗甲状腺抗体也可能作为接受抗PD-1抗体治疗患者总生存期的标志物。

2.4 病理学发现与可能机制

多项研究报道了在ICI治疗后发生甲状腺毒症或正电子发射断层扫描（PET）阳性甲状腺病变患者的细胞学和外科病理学发现。病理分析显示，T细胞（CD4+ < CD8+ T细胞）显著浸润和甲状腺滤泡结构破坏，这表明主要由细胞毒性CD8+ T细胞驱动的T细胞介导的细胞毒性作用的发生。在一个通过甲状腺球蛋白免疫后注射抗PD-1抗体诱导的甲状腺irAEs小鼠模型中，观察到表达颗粒酶B的CD4+ T细胞直接损伤甲状腺滤泡细胞。此外，发现PD-L1在聚集于被破坏的甲状腺滤泡内的组织细胞（巨噬细胞）以及甲状腺滤泡上皮细胞旁表达，这表明这些细胞可能通过PD-L1在免疫反应中的抑制作用介导抗炎效应。甲状腺irAEs的发病机制可能因所用ICI的类型而异，因为在单独注射抗PD-1抗体的小鼠和接受抗PD-1加抗CTLA-4抗体的小鼠之间观察到不同的细胞因子谱。

尽管抗甲状腺抗体的致病功能尚不清楚，但据报道，发生破坏性甲状腺炎的患者与发生孤立性甲状腺功能减退症的患者相比，其基线抗体水平更高，且抗体水平变化更大，这表明临床表现可能反映了免疫反应的强度。此外，据报道，孤立性甲状腺功能减退症患者的基线TSH水平高于破坏性甲状腺炎患者，这表明前者的激素储备较低。综合来看，这些发现可能表明，由强免疫反应引起的严重滤泡破坏导致过量甲状腺激素泄漏，从而发展为短暂性甲状腺毒症；而由较弱免疫反应和/或低甲状腺激素储备引起的轻度破坏导致较少甲状腺激素泄漏，从而发展为孤立性甲状腺功能减退症（图3）。

图3 甲状腺免疫相关不良事件的病理生理机制与临床表现的关系

由于免疫检查点抑制，T细胞对甲状腺滤泡上皮细胞造成损伤，从而导致甲状腺激素的泄漏。因免疫反应强度或甲状腺激素储存量的不同，甲状腺激素的泄漏程度也不同，这可导致一过性甲状腺毒症（红线）或孤立性甲状腺功能减退症（蓝线）。ICI，免疫检查点抑制剂。

2.5 生物标志物

基线时抗甲状腺抗体——甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和/或甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）——阳性被认为是甲状腺irAEs的高风险标志物。此外，研究显示，抗PD-1抗体治疗诱导的甲状腺irAEs风险可根据基线TgAb和TPOAb的阳性模式进行分层，累积风险随TgAb阳性而增加：TgAb(-)/TPOAb(-)，4.6%；TgAb(-)/TPOAb(+)，15.8%；TgAb(+)/TPOAb(-)，42.1%；TgAb(+)/TPOAb(+)，60.0%。此外，研究证明，在抗PD-L1抗体治疗、抗PD-1与抗CTLA-4抗体联合治疗以及抗PD-1或抗PD-L1抗体加酪氨酸激酶抑制剂联合治疗中，基线抗甲状腺抗体阳性的患者甲状腺irAEs风险增加。对于抗PD-1加抗CTLA-4抗体联合治疗，需要注意的是，基线抗甲状腺抗体阴性的患者中甲状腺irAEs的发生率也高达23.5%，这与基线抗甲状腺抗体阳性患者接受抗PD-1抗体单药治疗的发生率相当。这一发现表明，即使基线抗甲状腺抗体为阴性，接受联合治疗的患者也应密切监测甲状腺功能。此外，基线时TSH水平升高、甲状腺回声不均以及在PET/CT图像上看到的甲状腺中18F-氟代脱氧葡萄糖摄取增加，这些都提示存在自身免疫性甲状腺疾病，被报道为甲状腺irAEs的高风险因素。

一项对13名需要左甲状腺素替代治疗的甲状腺irAEs患者的HLA等位基因分析显示，与来自日本数据库的健康人（对照组）相比，HLA-DPA101:03和HLA-DPB102:01的频率更高。另一项研究报道，在20名发生甲状腺irAEs的患者中，HLA-A26:01、HLA-DPA101:03和HLA-DPB1*02:01的出现频率高于51名未发生irAEs的患者。考虑到甲状腺irAEs可能通过自身免疫机制发展，推测这些等位基因可能参与了甲状腺自身抗原的呈递。

3. 1型糖尿病

3.1 临床表现

ICI诱导的1型糖尿病（ICI-T1DM）患者可出现高血糖（症状包括口渴、多饮和多尿）和酮症酸中毒（或高血糖和酮症）。如果发展为酮症或酮症酸中毒，可观察到意识障碍或昏迷；在ICI-T1DM发病时，69.7%（134/192）的病例观察到糖尿病酮症酸中毒。ICI-T1DM是由于内源性胰岛素分泌迅速减少所致，这被认为是免疫介导的β细胞破坏引起的。根据几项荟萃分析，ICI-T1DM的发生率很低（大多低于1%）。与ICI-T1DM相关的主要药物是抗PD-1和抗PD-L1疗法，尽管也有关于抗CTLA-4抗体单药治疗相关的ICI-T1DM的报道。据报道，ICI-T1DM的中位发病时间为首次给药后20周，但发病时间从给药后1周到228周不等。

实验室检查显示，ICI-T1DM患者血糖水平高，尿酮和血酮水平升高，并伴有酸中毒。在大多数ICI-T1DM患者中，血清C肽水平很低（发病时<0.4 nmol/L的比例为91.6%），尽管在某些情况下，其水平仅在ICI-T1DM发病后才逐渐下降。胰岛自身抗体阳性的患病率在不同报告中有所不同。一项来自日本的研究报道，21人中只有1人谷氨酸脱羧酶抗体检测呈阳性，且在有限的被检测人数中未检测到其他胰岛自身抗体。相比之下，来自比利时和美国的研究报道，谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛抗原2抗体、锌转运蛋白8抗体和胰岛细胞抗体的阳性率分别为56%和36%，20%和21%，17%和10%，以及12.5%和11%。据报道，自身抗体检测阳性与ICI-T1DM发病时间更早以及发病时糖尿病酮症酸中毒患病率更高有关。

在一项对18名ICI-T1DM患者的研究中，通过CT扫描评估的胰腺大小从基线到ICI-T1DM发病时显著减小（胰腺体积中位数：76.63 cm? vs 63.65 cm?），并在随访期间进一步减小。尽管胰腺大小随时间进行性缩小的潜在机制仍有待阐明，但在与ICI无关的1型糖尿病患者中也报道了诊断后出现类似发现。

3.2 管理

建议在基线时测量血糖水平，并应在ICI治疗的每个周期或每次就诊时监测血糖水平（Box3）。同样，SITC和JES指南建议在ICI-T1DM发作时暂停ICI，而ASCO和ESMO指南则建议根据CTCAE 5.0版的级别选择管理策略。ICI-T1DM的治疗需要长期使用胰岛素。鉴于有显著升高血糖水平的风险，不建议使用药理剂量的糖皮质激素进行治疗。

3.3 总生存期

与观察到的垂体和甲状腺irAEs的发生与接受ICI治疗患者总生存期之间的关联不同，尚无研究探讨ICI-T1DM的发生与总生存期之间的关联。

3.4 病理学发现与可能机制

到目前为止，仅在三名发生ICI-T1DM的患者中报道了病理特征；观察到β细胞几乎完全丧失和胰高血糖素阳性的α细胞区域增加。其中一项研究还分析了来自三名接受ICI治疗但未发生ICI-T1DM的患者（ICI-对照组）和七名未接受ICI治疗的非T1DM患者（对照组）的胰腺组织。与对照组个体（血糖耐量正常且未接受ICI的个体）相比，ICI-T1DM患者胰岛附近的CD8+和CD4+ T细胞数量增加，这表明存在T细胞介导的细胞毒性作用。有趣的是，与对照组个体相比，ICI-对照组的CD8+和CD4+ T细胞数量也有所增加。免疫组化显示，与对照组相比，ICI-T1DM和ICI-对照组的胰岛中PD-L1表达减少。此外，所有三例ICI-T1DM均具有非ICI-T1DM的易感HLA等位基因。这些发现表明，在ICI-T1DM的发生中，HLA易感等位基因和抗PD-1抗体给药后胰岛中PD-L1表达减少可能参与其中。

3.5 生物标志物

包括谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛抗原2抗体和锌转运蛋白8抗体在内的胰岛自身抗体在大多数非ICI-T1DM患者中存在，然而，在迄今为止最大的一篇综述中，这些自身抗体仅在40.4%的ICI-T1DM患者中存在。此外，在日本的ICI-T1DM患者中，胰岛自身抗体检测呈阳性者极为罕见。因此，这些自身抗体作为预测性生物标志物的有效性仍然未知。已知HLA等位基因和单倍型与非ICI-T1DM的风险相关。在非ICI-T1DM患者中报道的易感HLA单倍型，在37.1–76.2%的ICI-T1DM患者中也被检测到。因此，HLA可能潜在地用于预测ICI-T1DM的风险。然而，不同种族之间与ICI-T1DM相关的HLA等位基因可能存在差异。

4. 原发性肾上腺功能不全

4.1 临床表现

ICI诱导的原发性肾上腺功能不全是一种罕见的不良事件。在大多数荟萃分析中，据报道其发生率在抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗中低于1%，而在抗CTLA-4抗体单药治疗或抗CTLA-4联合抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗中，发生率范围为0.3%至7.6%，这表明在使用抗CTLA-4抗体的治疗中发生率可能更高。然而，临床试验中注册为“肾上腺功能不全”的病例可能包括了因垂体功能障碍而继发肾上腺功能不全的病例，因为并未持续测量ACTH水平。据报道，ICI相关原发性肾上腺功能不全的中位发病时间在使用抗PD-1抗体单药治疗或抗PD-1联合抗CTLA-4抗体治疗时为2.5个月，在使用抗PD-1抗体单药治疗时为4.3个月。

原发性肾上腺功能不全的症状包括全身疲劳、体重减轻、厌食、腹泻、肌力下降、意识障碍和抑郁。实验室检查显示血清皮质醇和醛固酮水平降低，血浆ACTH和肾素活性（或肾素浓度）升高，导致低钠血症、高钾血症和/或低血糖。在发病时，分别通过CT和PET报道了短暂的双侧肾上腺肿大和肾上腺中18F-氟代脱氧葡萄糖摄取增加。

4.2 管理

ESMO指南建议在基线测量皮质醇。在ICI诱导的原发性肾上腺功能不全发作时，SITC和JES指南建议暂停ICI，并开始使用生理剂量的氢化可的松（每日10-20毫克）进行替代治疗，而ASCO和ESMO指南则建议根据CTCAE 5.0版的级别选择管理策略，增加糖皮质激素的剂量（2级：每日30-50毫克氢化可的松或20毫克泼尼松龙；3-4级：每6-8小时50-100毫克氢化可的松）。出现低钠血症、低血压或盐耗竭症状的患者可用盐皮质激素治疗。

4.3 总生存期

尚无研究探讨ICI诱导的原发性肾上腺功能不全与总生存期之间的关联。

4.4 病理学发现与可能机制

尚无针对ICI诱导的原发性肾上腺功能不全患者的病理学发现评估研究。

4.5 生物标志物

抗21-羟化酶抗体是皮质醇和醛固酮生产中的关键酶，据报道在64–90%的自身免疫性肾上腺炎（也称阿狄森病，原发性肾上腺功能不全的常见原因）患者中存在。尽管自身免疫性肾上腺炎与ICI治疗无关，但在对应用抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗后发生原发性肾上腺功能不全的少数患者中，在发病时也显示出21-羟化酶自身抗体阳性。然而，21-羟化酶自身抗体阳性作为原发性肾上腺功能不全的预测性生物标志物的有效性有待进一步研究。

5. 甲状旁腺功能减退症

5.1 临床表现

ICI相关的甲状旁腺功能减退症是一种极为罕见的irAE，仅有少数病例在抗PD-1抗体单药治疗以及抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合治疗后被报道。目前尚不清楚抗CTLA-4或抗PD-1抗体哪种ICI更可能引起这种irAE。症状包括因低钙血症引起的神经肌肉表现，如四肢麻木和手足抽搐。严重病例可出现心动过缓和癫痫发作。实验室检查通常显示完整甲状旁腺激素水平低、低钙血症和高磷血症。

5.2 管理

对于有低钙血症症状或血清钙浓度低于正常范围（低于正常值0.5 mg/dl）的患者，应考虑治疗ICI相关的甲状旁腺功能减退症。治疗选择包括膳食钙补充、钙补充剂和1,25-二羟基维生素D（骨化三醇，活性形式vitD）补充剂。对于需要急救的患者，应静脉注射葡萄糖酸钙以迅速纠正低钙血症。

5.3 总生存期

尚无研究探讨ICI诱导的甲状旁腺功能减退症与总生存期之间的关联。

5.4 病理学发现与可能机制

尚无针对ICI诱导的甲状旁腺功能减退症患者的病理学发现评估研究。自身免疫相关的甲状旁腺功能减退症患者存在抗钙敏感受体（CaSR）抗体和靶向NACHT富含亮氨酸重复蛋白5（NALP5）的抗体。多项研究表明，发生ICI相关甲状旁腺功能减退症的患者抗CaSR抗体检测呈阳性，并且在体外实验中，这些抗体对CaSR具有功能性影响，这表明CaSR的激活导致甲状旁腺激素分泌减少。相比之下，抗NALP5抗体（自身免疫性多腺体综合征1型中甲状旁腺功能减退症的标志物）在1例ICI相关甲状旁腺功能减退症病例中，无论在基线还是发病后均未检测到。

5.5 生物标志物

尚无针对ICI诱导的甲状旁腺功能减退症的生物标志物报道。

结论

内分泌irAEs在ICI治疗中频繁发生。垂体irAEs和ICI-T1DM可能危及生命，这凸显了由肿瘤科医生、内分泌科医生和急诊医学专家根据指南进行适当管理的重要性。因此，有必要就最佳治疗方法达成共识。然而，值得注意的是，当通过激素替代疗法进行适当治疗时，一些经历ICI诱导的内分泌irAEs（特别是垂体和甲状腺irAEs）的患者，其总生存期比未经历irAEs的患者更长。阐明内分泌irAEs的发病机制将具有重要价值。此外，除了抗垂体抗体和抗甲状腺抗体外，我们还应建立潜在的生物标志物，以便在启动ICI治疗前识别出可能发生内分泌irAEs的患者。建立生物标志物也可能为基于个体irAEs风险和预测治疗效果的个性化肿瘤免疫疗法铺平道路。

参考文献：Iwama S, Kobayashi T, Arima H. Management, biomarkers and prognosis in people developing endocrinopathies associated with immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2025. 21(5):289-300.

译者介绍

章从恩，博士，副主任药师，北京友谊医院药剂科临床药师。研究方向：感染免疫药理与合理用药，消化药理与合理用药。以第一或通讯作者发表SCI论文16篇。

审稿专家

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。

研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。1作或通讯发表论文180余篇，SCI 32篇。

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