控糖抗老新招！Pankaj Kapah团队揭示降低糖基化抑制饥饿素信号机制

全球肥胖发病率仍在持续上升，肥胖通过增加多种疾病的风险而缩短预期寿命。为应对日益久坐的生活方式和热量摄入过剩，生活方式的改变已广受关注，但对大多数人而言，改善饮食仍然困难重重。这一挑战部分源于维持体重稳定的稳态机制会抵抗体重下降。胃饥饿素和瘦素是分别促进食欲和饱腹感的激素。长期饮食过量会破坏瘦素和胃饥饿素的信号通路，损害食欲的稳态调节，从而促进肥胖的发生。

（图片源自网络）

基于此，2025年10月15日，美国BUCK巴克抗衰研究所Pankaj Kapahi研究团队在Cell Reports杂志发表了“Glycation-lowering compounds inhibit ghrelin signaling to reduce food intake,lower insulin resistance, and extend lifespan”揭示了降低糖基化化合物通过抑制饥饿素信号来减少食物摄入、降低胰岛素抵抗并延长寿命。

一种包含烟酰胺、α-硫辛酸、硫胺素、吡哆胺和胡椒碱的组合物（Gly-Low）可通过降低小鼠体内甲基乙二醛（MGO）及其衍生的AGE（MG-H1）水平，减轻糖基化的有害影响。在饮食中补充Gly-Low可减少食物摄入，降低体重的同时保持肌肉质量，改善胰岛素敏感性并延长瘦素受体缺陷型（Leprdb）和野生型C57BL/6J小鼠的生存期。转录组、蛋白组和功能分析表明，Gly-Low通过抑制下丘脑中饥饿素和AMPK信号通路来抑制食欲刺激，从而降低饥饿反应。与这些分子研究结果一致，Gly-Low可抑制饥饿素介导的饥饿反应。作为一种晚年开始干预的手段，Gly-Low可减缓下丘脑衰老的特征，改善葡萄糖稳态和运动协调能力并延长寿命，表明其在缓解与年龄相关的功能衰退方面具有潜在益处。

图一 Gly-Low减轻瘦素受体缺陷糖尿病小鼠多食与肥胖

高血糖（常见于糖尿病）会加速晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成和在多种组织中的积累，导致肾病、视网膜病变、心肌病、神经病变和血管损伤等疾病。在秀丽隐杆线虫中，缺乏内源性甲基乙二醛（MGO）解毒通路的glod-4突变体会出现类似糖尿病的症状，包括周围神经病变和寿命缩短。

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作者筛选发现，由α-硫辛酸、烟酰胺、胡椒碱、吡哆胺和硫胺素组成的Gly-Low组合，在细胞中能有效对抗甲基乙二醛（MGO）引起的神经损伤。在肥胖糖尿病Leprdb小鼠中，Gly-Low显著降低血浆MGO和糖基化产物，减少食物摄入，抑制体重增长，改善体脂分布并维持瘦体重。治疗小鼠肝脏脂肪沉积减少，血糖、尿糖和蛋白尿明显改善，肾功能受损减轻。最显著的是，Gly-Low完全阻止了Leprdb小鼠的早期死亡。实验排除了味觉厌恶导致进食减少的可能，表明Gly-Low通过减轻糖基化应激和多食症，有效缓解糖尿病及肥胖相关病理，具有重要治疗潜力。

图二 Gly-Low独立于瘦素通路抑制食欲并减轻体重

在瘦素受体缺陷小鼠模型实验之后，作者在4月龄野生型C57BL/6J小鼠中测试了Gly-Low的最高剂量。对雄性野生型小鼠进行长期治疗后，其体重和食物摄入量均出现了类似的下降并维持在较低水平。

经过6个月的治疗，接受Gly-Low的小鼠平均减重13.2%，而对照组小鼠平均增重16.9%。与在Leprdb小鼠中的观察一致，代谢笼测试证实，体重减轻主要归因于进食减少，而非活动量或代谢率的变化。

研究发现，Gly-Low在雄性和雌性野生型小鼠中均能显著减少食物摄入并降低体重，且无性别差异。成分分析显示，α-硫辛酸是抑制食欲的主要驱动因素，而烟酰胺和硫胺素通过独立于进食的机制影响体重。Gly-Low及其组分对垂体激素（如促肾上腺皮质激素）有累加效应，但整体不影响瘦素信号通路。

外源性瘦素实验和pSTAT3染色证实，Gly-Low的作用不依赖瘦素通路，表明其通过独立机制调控能量平衡。

图三 Gly-Low可改善与衰老相关的葡萄糖稳态失调和运动协调能力下降并延长寿命

随着年龄增长，糖基化应激增加，加速了与衰老相关的各种状况。

为测试Gly-Low（1×剂量）是否能缓解与年龄相关的功能衰退，作者评估了中年（12月龄，治疗8个月）和老年（24至25月龄，治疗4至5个月）野生型雄性小鼠的葡萄糖代谢和运动功能。

与年轻野生型小鼠类似，接受Gly-Low治疗的老年小鼠相对于对照组表现出食物摄入和体重的快速下降。虽然在治疗的前12周内进食量显著减少，体重也初期下降，但随后体重趋于稳定并在实验剩余期间持续低于对照组。与在Leprdb小鼠中观察到的葡萄糖稳态改善相似，接受Gly-Low治疗的中年小鼠在葡萄糖耐量试验中表现出更好的葡萄糖代谢。在注射外源性葡萄糖后，Gly-Low治疗组小鼠的最高血糖水平比对照组低47.0%，曲线下面积（AUC）低45.4%。此外，胰岛素反应测试显示，Gly-Low治疗组小鼠的血糖从基线水平下降了62.7%，而对照组仅下降33.5%。

随着年龄增长，野生型C57BL/6J小鼠会出现葡萄糖稳态失调，表现为空腹和非空腹血糖水平升高。Gly-Low显著降低了中年和老年小鼠的空腹血糖水平。为评估与年龄相关的运动功能衰退，作者进行了用于评估随年龄下降的感觉运动和神经肌肉功能的转棒实验。接受Gly-Low治疗的小鼠在中年和老年组中均表现优于对照组，表明治疗有助于保持运动协调能力。

研究发现，在24月龄老年小鼠中启动Gly-Low干预可显著延长寿命：中位寿命延长8.25%，最大寿命延长5.23%，干预后生存时间增加60.7%。与热量限制不同，其效果不仅源于进食减少。转录组分析显示，Gly-Low逆转了部分随年龄发生的下丘脑基因表达变化，表明其通过改善下丘脑衰老相关转录失调，发挥延寿作用。

总结

热量限制（CR）是迄今为止最有效且在多种物种中广泛保守的延长健康寿命和寿命的干预手段之一。该研究鉴定出Gly-Low（一种降低糖化反应的化合物组合）是一种有前景的治疗手段，可通过靶向糖酵解解毒和食欲调节通路，减少小鼠的食物摄入并延长其寿命。这些发现提出了一种对抗肥胖和衰老相关衰退的策略，为传统热量限制提供了一种替代方案。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116422

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