聚丙酸酯合成，登上Science！

有机合成在全球高价值分子（如药物和功能材料）的生产和供应中扮演关键角色，对社会福祉至关重要。在21世纪，从易得前体（如石油衍生物）高效合成精细化学品的需求日益增长。聚丙酸酯结构是天然聚酮中常见的子结构，具有显著生物活性，广泛存在于小分子药物中。然而，由于聚丙酸酯框架中连续立体中心的密集排列，迭代碳伸长策略需要精确的立体化学控制。现有方法，如顺序醛醇反应和烯丙基化反应，虽取得进展，但面临多步制备碳单元、需要保护羟基基团、立体化学不匹配等挑战，限制了合成效率和适用性。

东京大学Motomu Kanai和Harunobu Mitsunuma合作本研究报道了一种可见光驱动的立体发散烯丙基化反应，使用丁烯作为碳伸长单元，与未保护的环状半缩醛醛醇反应物结合，实现了聚丙酸酯的可编程合成。该选择性转化具有广泛的官能团兼容性，以高产率和立体化学保真度提供具有多个连续立体中心的1,3-多元醇。此外，该方法为关键天然产物中间体提供了简洁实用的路线，最小化保护-去保护步骤，有望简化聚丙酸酯合成，同时减少时间、成本和环境影响。

研究首先通过优化反应条件实现了高效烯丙基化。如图1所示，先前迭代合成聚丙酸酯的方法依赖于醛醇反应或烯丙基化策略，但需要保护基团和多步操作，而本工作利用未保护的环状半缩醛和易得烯烃，在催化剂控制下实现立体发散合成。图2展示了反应条件的优化过程，使用环状半缩醛1a和2-丁烯，通过添加硼试剂促进开环，并利用手性配体如(R)-L1和(S)-L3，在光氧化还原催化剂、HAT催化剂和手性铬络合物催化剂存在下，实现了高对映选择性和高产率。优化条件A和B分别用于合成(R,R)-3a和(S,S)-3a，突出了催化剂在立体控制中的关键作用。

图1：多丙酸酯结构的迭代立体控制合成示意图。 （A）以往的多丙酸酯迭代合成策略，需使用保护基。 （B）以往通过催化不对称醛醇反应合成三丙酸单元的方法，存在范围窄、反应性低、立体构型单一等问题。 （C）本工作提出的策略：利用非保护环状半缩醛与烯烃 feedstock 进行催化立体发散性烯丙基化反应。

图2：反应条件优化过程。 （A）提出的催化循环机制。 （B）针对 (R,R)-3a 和 (S,S)-3a 合成的条件优化表，包括配体、硼添加剂、产率与非对映选择性等关键参数。

底物范围广泛，如图3所示，该立体发散烯丙基化反应适用于多种环状半缩醛，包括不同立体构型的底物1a至1j，以及各种烯烃如2b至2g。反应在克级规模上仍保持高反应性和选择性，例如(R,R)-3a在1克规模上以87%产率和>20/1 dr获得。此外，反应展示了高官能团兼容性，适用于胆固醇衍生物和肽衍生物等复杂分子，如图4所示，成功合成了(R,R)-3q和(S,S)-3q等产物。产物还可通过臭氧分解、二羟基化、硫醇-烯反应和Heck反应等多种转化，进一步扩展了其合成效用。

图3：底物适用范围研究。 展示了多种环状半缩醛与烯烃在不同条件下反应的产率与非对映选择性，证明了反应的广泛适用性与可扩展性。

图4：后期应用与产物转化。 （A）在复杂分子（如类固醇、肽类）中进行立体发散性烯丙基化反应。 （B）产物 (R,R)-3a 经臭氧裂解、双羟化、硫烯反应、Heck反应等多种转化，合成具有生物活性的复杂分子。

迭代碳链伸长也得到验证，如图5所示，将产物转化为环状半缩醛三醛醇后，进行进一步烯丙基化，合成了四醛醇等价物9a至9e。该方法还应用于生物活性天然产物关键骨架的简洁合成，如secoithrixide和swinholide A的聚丙酸酯框架，仅需少数步骤即可高效构建，凸显了其在天然产物合成中的潜力。

图5：迭代合成与天然产物应用。 （A）通过臭氧裂解与二次烯丙基化实现碳链迭代延伸。 （B）多种三醛环状半缩醛的烯丙基化反应结果。 （C）应用于天然产物 Secoithrixide 和 Swinholide A 核心骨架的简洁合成。

总之，本研究开发了一种使用丁烯和未保护环状半缩醛醛醇的催化方法，通过三元催化剂系统实现立体发散烯丙基化反应。该策略展示了广泛的适用性，为多样聚丙酸酯框架的构建提供了高效途径，并实现了关键聚酮骨架的简洁合成。这为未来药物先导物的简化生产铺平了道路，有望在有机合成中产生深远影响。

来源：高分子科学前沿

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