上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
环境、社会和遗传因素促使人们暴饮暴食并减少身体运动，从而导致体重增加。随着时间的推移，体重增加通常与高血压、血脂异常和心血管疾病的发展有关。肥胖相关的血脂异常的特征是血清甘油三酯（TG）水平升高、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高以及高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平低，这种血脂谱型具有促动脉粥样硬化作用。然而，肥胖导致血脂水平变化的机制尚不清楚。
2025 年 10 月 16 日，剑桥大学的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk 的研究论文。
肥胖通常与低密度脂蛋白胆固醇水平升高以及心血管疾病风险增加有关。而这项研究带来一项矛盾的发现——携带MC4R基因突变的人会严重肥胖，但他们低密度脂蛋白胆固醇水平较低，且心脏病患病风险也低于体重指数（BMI）相似的同龄人。
这项研究源于研究团队尝试理解调控体重的基本机制，以及为何一些肥胖者仍能保持良好的心脏健康。他们把目光投向了MC4R基因，该基因编码大脑中一种关键蛋白——黑皮质素受体-4（MC4R），激活 MC4R 会抑制食欲，减少食物摄入。而如果
MC4R功能缺失突变，就会过度进食，导致严重肥胖。据统计，大约 1% 的肥胖者携带
MC4R基因突变，5% 的肥胖儿童携带该基因突变。
研究团队分析了两项研究项目——肥胖遗传学研究（Genetics of Obesity Study）和英国生物样本库（UK Biobank）——的参与者的基因数据，从中发现了数百名携带
MC4R基因突变 突变的人。
研究团队发现，在“肥胖遗传学研究”中，有 144 名成年人存在
MC4R基因缺失突变，他们的血压更低，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯的水平也低于具有正常功能的
MC4R基因且肥胖程度相似的人群。 而在“英国生物样本库”中，携带至少一个拷贝的
MC4R基因突变的人，其血脂水平低于具有正常
MC4R基因且体重相似的人，且患心脏病的风险也更低。
研究团队进一步发现，在高脂饮食后，11 名 MC4R 蛋白功能缺陷的肥胖者与 15 名 MC4R 蛋白功能正常的肥胖者对脂质的处理方式有所不同，前者在高脂饮食后，富含甘油三酯的脂蛋白和脂肪酸氧化的代谢组学标志物的升高幅度更低，这有利于甘油三酯在脂肪组织中的储存。
MC4R 缺陷患者脂质代谢变化模型
基于这些发现，研究团队得出结论，人类大脑中的 MC4R 调控着脂质代谢和心血管疾病风险，这为开发降低心血管疾病风险的潜在药物或疗法提供了依据。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03976-1
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