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设计响应环境信号的离子通道对调节细胞活性和传感器发展具有重要意义，但由于设计刺激诱导的蛋白质构象变化的复杂性，它仍然是一个重大挑战。

2025年10月16日，西湖大学卢培龙、李波、黄晶共同通讯在Cell在线发表题为“De novodesigned voltage-gated anion channels suppress neuron firing”的研究论文，该研究报告了电压门控阴离子通道的精确从头设计，即dVGACs。

该研究表明，dVGACs采用15螺旋五聚体结构，以跨膜范围内的精氨酸收缩为特征，并在膜片钳实验中显示电压依赖性阴离子电流。dVGACs的cryo-EM结构与设计模型非常一致。Cryo-EM结构和分子动力学模拟表明，精氨酸收缩经历了电压诱导的构象变化，如设计的那样充当电压传感器和选择性过滤器。值得注意的是，dVGACs的阴离子选择性和电压敏感性可以通过靶向突变来调节，以抑制原位神经元放电。创建具有定制设计构象变化的离子通道的能力刷新了人们对膜生物物理学的见解，并揭示了各种潜在的应用。

跨膜蛋白促进离子和代谢物的交换，从而促进信息穿过细胞膜，从而使细胞能够更有效地适应周围环境。尽管在设计Zn2+/H+反向转运蛋白、稳定的跨膜蛋白支架、配体结合跨膜蛋白和跨膜孔方面取得了进展，但通过诱导构象变化对刺激做出特异性反应的跨膜蛋白的从头设计仍然是一个重大挑战。具体而言，电压门控离子通道的从头设计—能够检测特定的膜电位和控制细胞活动—仍然是一个有待克服的巨大挑战。

电压门控离子通道使细胞能够形成电信号，这对于神经元、肌肉、胰腺β细胞和特定类型的免疫细胞等可兴奋细胞的功能至关重要。电压门控钠、钾和钙通道具有相似的整体架构，由四个包含中央孔域的电压感应域(VSD)组成。VSD的第四个螺旋(S4)包含一系列带正电荷的残基，充当负责电压感应的主要结构元件。跨膜电势的变化诱导S4螺旋相对于蛋白质其余部分的运动，导致构象变化，促进通道门控。电压门控氯离子通道(CLC通道)的结构不同于电压门控阳离子通道的经典结构，而是类似于Cl/H+转运蛋白。

机理模式图（图源自Cell）

为了从头开始设计电压门控离子通道，必须解决四个相互关联的设计挑战。首先，至关重要的是将带电残基纳入电压传感的跨膜范围，这一概念来自天然存在的电压门控离子通道。然而，当这些带电荷的残基被包埋在膜中或蛋白质核心中时，这种掺入引入了显著的溶剂化能量消耗。这些带电荷的残余物必须被反电荷的残余物平衡，或者使溶剂可接近。其次，必须考虑带电门控残基中发生的构象变化，以及暴露于不同膜电位时门控电荷和蛋白质其他区域之间的相互作用。第三，理想地，设计者通道的离子选择性和电压敏感性可以通过突变改变离子传导途径来调节。这个过程需要对离子通道的结构-功能关系有一个全面的了解。最后，有必要确保核心残基被很好地包装，以稳定通道结构，并允许膜中的水可进入的孔，同时最小化与脂质或面向脂质的残基的非特异性疏水相互作用。

在这里，研究人员报告了电压门控阴离子通道的从头设计，称为dVGACs。与天然离子通道不同，dVGACs结合了精氨酸(Arg)收缩，既作为电压传感器又作为阴离子选择性过滤器，Arg侧链能够经历电压驱动的构象变化。dVGACs的高分辨率cryoEM结构显示与其计算设计模型非常一致。值得注意的是，dVGACs的电压敏感性和离子选择性是可调的，并且变体dVGAC1.0在体内表达时显著抑制神经元放电率。该发现为开发能够响应特定环境线索和调节神经元活动的跨膜通道铺平了道路。该成果不仅表明科学家已具备从头设计具有“动态开关”功能的跨膜蛋白的能力，更证明此类人工蛋白可在活体动物中发挥生理作用，标志着 AI 驱动的生物分子设计向实际应用迈出了关键一步。

参考信息：

hhttps://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01091-8