聚焦NMOSD疼痛难题：靶向CD19+B细胞治疗在疼痛管理中的循证证据

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NMOSD疼痛高发且机制复杂，这一困境如何破局？

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种以视神经和脊髓受累为主的自身免疫性脱髓鞘疾病。疼痛在NMOSD患者中十分常见，发生率高达86.2%，显著高于多发性硬化，其类型多样，包括神经病理性疼痛（NP）、痛性强迫痉挛（PTS）、眼痛等。有研究表明，疼痛严重程度是NMOSD患者总体生活质量的最强负性预测因子，可显著影响患者的工作能力、身体和心理健康，但由于疼痛机制复杂、类型多样，当前NMOSD患者的疼痛管理仍面临严峻挑战[1-2]。

针对这一临床困境，近期深圳大学总医院张红鸭教授团队以《视神经脊髓炎谱系疾病相关疼痛发病机制》为题展开系统综述，为该领域研究提供了全面视角[2]。其中N-MOmentum研究最新亚组分析结果的公布，为这一困境带来了重要突破，也为NMOSD患者的疼痛管理提供了新的思路[3]。

NMOSD疼痛：多环节多因素交互的复杂困局

NMOSD发病机制较为复杂，涉及体液免疫异常激活、致病抗体通过血脑屏障、中枢神经系统的细胞毒性损伤和相关炎症反应。而NMOSD病程中相关疼痛发生与维持机制目前尚不完全清楚，可能与星形胶质细胞损伤、谷氨酸代谢紊乱、炎症因子释放、疼痛抑制调节障碍、脊髓等部位感觉通路破坏、脑结构与功能重组等多因素交互有关[2]。

• 星形胶质细胞损伤与谷氨酸代谢紊乱：AQP4抗体可通过激活补体依赖的细胞毒性反应、抗体依赖的细胞毒性反应等多种机制导致星形胶质细胞损伤，同时与AQP4在星形胶质细胞上共表达的兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）被抑制或下调，造成星形胶质细胞对细胞外谷氨酸的再摄取功能受损。NMOSD病损区的谷氨酸在细胞外过度积累，导致神经元异常激活和兴奋性毒性损伤，例如脊髓背角痛觉神经通路的传递强化、痛觉抑制性神经元损伤等，这是造成NP和其他类型疼痛的重要机制[2]。

• 细胞因子异常释放与炎症通路：NMOSD的发生发展涉及多种细胞因子异常释放参与疼痛病理机制。这些细胞因子参与中性粒细胞、小胶质细胞等炎性细胞的进一步活化和募集，增强炎性损伤和诱导疼痛的“外周敏化”，而且可增强脊髓背角感觉通路的谷氨酸能信号，诱导“中枢敏化”，从而在多个环节参与疼痛的诱导和维持[2]。

• 疼痛通路兴奋－抑制性调节失衡：NMOSD通过多种途径导致疼痛感觉通路的兴奋－抑制性调节机制紊乱，其不仅涉及功能解剖层面，也涉及分子信号层面。一方面，谷氨酸能系统的异常活化，在脑源性神经营养因子和促炎细胞因子、活化的小胶质细胞协同作用下，使脊髓背角等部位感觉神经元的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体被异常激活，致使痛觉通路信号传导效率提高、C纤维突触长时程增强。另一方面，NMOSD相关的疼痛抑制性调节系统障碍，如细胞外蓄积的谷氨酸在脑源性神经营养因子（BDNF）的协同下，作用于γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元表达的AMPA受体，致使GABA能神经元毒性损伤。此外，星形胶质细胞损伤导致甘氨酸-谷氨酰胺-GABA代谢轴紊乱，继而致使GABA能神经元失活[2]。

• 脊髓损伤与痛觉传导异常：从功能解剖学层面分析，NMOSD的病变分布特点主要累及脊髓，涉及疼痛感觉通路的兴奋－抑性调节失衡，故与疼痛的高发生率相关。NMOSD的脊髓病变常累及中央灰质和背角，破坏痛觉传导的初级传入纤维，而存活的神经元背景放电增强，对无害触觉刺激（如轻触）传入产生过度反应，形成机械性痛觉超敏状态。此外，NMOSD多累及脊髓导水管周围灰质，该处抑制性神经通路损伤可能造成疼痛感觉通路调节失衡，后者加重中枢敏化，从而使疼痛加重[2]。

• 脑结构与功能重组：NMOSD患者的疼痛可能涉及脑内多处结构与功能异常，由丘脑、边缘系统、多个脑叶及其白质连接形成的疼痛调节网络对于NMOSD的疼痛感知强度与疼痛慢性化可能存在调节作用[2]。

总的来说，NMOSD疼痛由多机制交织引发，且是患者生活质量下降的重要原因[2]，因此，NMOSD患者的疼痛管理已迫在眉睫。

NMOSD疼痛管理新视角：伊奈利珠单抗的循证证据与价值解析

目前临床上对NMOSD患者疼痛的治疗手段仍以药物对症止痛为主，但尚未能满足患者的治疗需求。一方面，疼痛可以发生于NMOSD疾病的早期 ，甚至可以是首发症状，但临床上常常容易忽略，特别是轻度疼痛患者往往不能及时发现和治疗。另一方面，目前已有的用于NMOSD疼痛的治疗药物存在一定局限性，比如抗癫痫药目前是治疗NMOSD患者NP和PTS的一线药物，但有研究显示其对于NP的治疗有效率仅46%[2]。

而伊奈利珠单抗是一种人源化的IgG1亚型抗CD19单克隆抗体，可导致B细胞及表达CD19的浆母细胞和部分浆细胞耗竭，从而抑制抗体及补体依赖性细胞毒性作用。《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）》指出，伊奈利珠单抗可显著降低AQP4抗体阳性NMOSD患者的疾病复发和减缓残疾进展（Ⅰ级推荐，A 级证据）[1]。

N-MOmentum研究是一项多中心的随机双盲安慰剂对照Ⅱ/Ⅲ期研究，已证实在随机对照阶段和开放标签扩展试验（OLE）阶段伊奈利珠单抗治疗NMOSD患者的有效性和安全性。其OLE结果显示，接受伊奈利珠单抗治疗1年，85%的患者无发作，治疗四年，77%的患者无发作；且AQP4抗体阳性NMOSD患者4年年复发率（ARR）仅0.097（95%CI 0.070~0.14），长期治疗持续获益，安全性良好[4]。

其最新亚组分析显示，在伊奈利珠单抗治疗3年无发作的患者中，在基线时，39%（37/95）的患者有低疼痛评分（SF-36-BPS<40），但在接受伊奈利珠单抗治疗3年后，78%（29/37）的患者疼痛显著改善（p<0.001）；即使基线时疼痛评分正常（SF-36-BPS≥40）的患者，在接受伊奈利珠单抗治疗3年后，SF-36-BPS评分也有所提高[3]。此外，89%生活质量评分获得改善，44%扩展残疾状态量表（EDSS）评分获得改善。这表明，伊奈利珠单抗不仅能有效预防NMOSD复发，还在缓解患者疼痛方面成效显著，更揭示出其改善患者整体健康状态的多重潜力，可切实为患者带来多维度获益。

专家述评

NMOSD具有较高的疼痛发生率，可严重影响患者生活质量。其诱导与维持机制可涉及星形胶质细胞损伤、谷氨酸代谢障碍、促炎细胞因子释放、疼痛抑制功能失调、疼痛高级中枢的功能与结构重组等多个环节。然而，目前对其疼痛机制的系统认识仍不完善，临床治疗仍以对症止痛为主，并且存在疼痛缓解不足以及个体差异大等问题。

伊奈利珠单抗作为主要靶向CD19+B淋巴细胞耗竭剂，不仅可有效控制NMOSD复发、延缓神经功能残疾进展，还在缓解疼痛方面显示出潜在优势。N-MOmentum研究亚组分析表明，在伊奈利珠单抗治疗3年无发作的NMOSD患者中，伊奈利珠单抗可显著改善患者的SF-36躯体疼痛评分，且敏感性分析排除了急性发作对于疼痛的影响，提示伊奈利珠单抗对于NMOSD患者的疼痛可能会有额外缓解作用。

未来可开展更多以疼痛为核心终点的前瞻性临床研究，基于NMOSD相关疼痛的发生机制，深入阐明针对B细胞、T细胞、补体、细胞因子等多种不同靶点治疗对NMOSD相关疼痛通路的具体作用机制，并结合多模态评估手段（如高级神经影像、体液生物标志物及功能问卷等）推进个体化治疗策略的制定。同时，加强临床医生对NMOSD相关疼痛的筛查与早期干预意识，将疼痛管理纳入NMOSD整体治疗目标，最终提升患者长期生活质量和功能预后。

专家简介

张红鸭

深圳大学总医院

• “深圳市卫生健康菁英人才”（2021）
  

• 中华医学会神经病学分会神经感染与脑脊液细胞学组 全国委员
  

• 中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专业委员会 常务委员
  

• 广东省医疗行业协会中枢神经系统感染管理分会 副主任委员
  

• 广东省精准医学应用学会中枢神经免疫和感染性疾病分会 副主任委员
  

• 广东省脑科学应用学会脑与神经感染分会 副主任委员
  

• 广东省卒中学会神经免疫分会第二届委员会 常务委员
  

• 广东省医学会神经病学分会神经感染学组 委员
  

• 深圳市医师协会神经内科分会中枢神经感染与免疫学组 组长
  

• 深圳市医学会神经病学分会神经免疫与神经肌病学组 副组长
  

• 深圳市医师协会神经内科医师分会理事会 常务理事
  

• 深圳市医师协会神经内科医师分会青年委员会 副主任委员
  

• 《BRAIN 中文版神经感染免疫专刊》编委

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会神经免疫学组 . 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025 版）［J］. 中华神经科杂志， 2025，58（7）：687-703.

[2]柴文,张红鸭,高攀,等. 视神经脊髓炎谱系疾病相关疼痛发病机制与治疗进展 [J]. 新医学, 2025, 56 (08): 808-815.

[3]AKTAS O， PAUL F， SATO D， et al. Improvements in pain and disability contribute to improved quality of life after inebilizumab treatment in attack-free neuromyelitis optica spectrum disorder （NMOSD） participants （P11-8.008）［J］. Neurology，2025，104（7_Supplement_1）：2363.

[4]Cree B A C, Kim H J, Weinshenker B G, et al. Safety and efficacy of inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder: end-of-study results from the open-label period of the N-MOmentum trial[J]. The Lancet Neurology, 2024, 23(6): 588-602.

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