Cell Rep丨梁静/尚永丰团队发现YEATS4识别组蛋白巴豆酰化，促进脂肪酸代谢和癌细胞干性的新机制

表观遗传机制与代谢之间的内在联系和整合对于细胞稳态至关重要。组蛋白赖氨酸巴豆酰化（Kcr）作为一种新型组蛋白酰化修饰，在不同物种的基因组中广泛分布。组蛋白Kcr的供体是巴豆酰辅酶A，这是一种主要来源于脂肪酸代谢的代谢中间体。随着细胞内代谢状态的波动，Kcr可受到酶促或非酶促调控。此外，已报道的组蛋白Kcr“阅读器”包括含有YEATS结构域的蛋白质以及具有双PHD结构域的蛋白质。最近有研究表明，YEATS4通过识别H3K27cr介导转录抑制，进而促进结直肠癌进展。此外，两项独立的全基因组关联研究将YEATS4确定为乳腺癌的潜在驱动因子。然而，YEATS4的生物学功能和致癌潜力需要进一步研究。

癌症干细胞（CSC）代表一小群具有自我更新和肿瘤起始能力的癌细胞，是大多数癌症复发和转移的罪魁祸首，具有独特的表观遗传和代谢特征。与非CSC相比，CSC受脂质代谢及其代谢衍生物的强烈影响，其中脂肪酸氧化的改变在乳腺癌CSC 的自我更新中起着至关重要的作用。然而，Kcr和YEATS4 在脂质代谢和CSC生物学中的作用仍有待阐明。

近日，北京大学基础医学院梁静研究员联合尚永丰院士团队在Cell Reports杂志上在线发表题为YEATS4 Reads Histone Crotonylation to Promote Fatty Acid Metabolism and CancerCell Stemness的研究论文，报道了表观因子YEATS4通过识别组蛋白巴豆酰化（H3K14cr）促进雌激素受体阳性乳腺癌细胞脂肪酸代谢和肿瘤干性的机制，揭示了表观调控与细胞代谢之间内在联系的重要途径，为乳腺癌分型诊断和治疗提供了新的分子靶点。

研究者首先检测了YEATS4对不同组蛋白巴豆酰化位点的识别能力。通过表面等离子共振实验检测发现，YEATS4可与多种Kcr修饰结合，其中对H3K14cr的亲和力最高，且强于乙酰化等其他修饰。等温滴定量热实验进一步验证了YEATS4与H3K14cr的特异结合。点突变实验结果显示，YEATS4中的关键残基Y74和W93对识别H3K14cr至关重要，突变后结合能力几乎完全丧失。此外，共免疫沉淀实验证实了YEATS4与H3K14cr的内源性结合。因此，YEATS4是H3K14cr 的特异性“阅读器”（reader），其识别依赖于YEATS4结构域中的关键芳香族残基Y74和W93。

研究者进而在乳腺癌细胞中进行了非靶向代谢组学检测，以探讨YEATS4对细胞代谢的影响。结果显示，YEATS4缺失导致全局代谢景观改变，其中下调代谢物显著富集于超长链脂肪酸β氧化相关通路。研究者进而通过靶向代谢组学分析发现，多种脂肪酸代谢关键产物——包括多种酰基肉碱和脂酰辅酶A在YEATS4敲低细胞中显著下降。研究者进一步整合细胞系及患者转录组和代谢组数据分析发现，YEATS4水平与多种脂肪酸代谢物呈正相关。因此，YEATS4在脂肪酸代谢中发挥重要功能。

研究者接下来通过全基因组范围的CUT&Tag及RNA-seq联合分析，鉴定了YEATS4-H3K14cr的直接调控靶点，证明其激活一系列脂肪酸摄取和代谢相关的靶基因转录，包括CD36、CPT1A和ACOX1。通过构建一系列基因敲低和回补乳腺癌细胞系，研究者从分子、细胞、及动物水平对YEATS4-H3K14cr转录激活脂肪酸摄取和代谢进行了检测及验证，证明YEATS4通过识别H3K14cr促进脂肪酸摄取和代谢，进而增强乳腺癌干性以加速肿瘤进展。研究者进一步对乳腺癌患者数据库及临床样本进行了分析，结果显示，YEATS4在乳腺癌中尤其是ER+亚型频繁扩增及过表达，YEATS4及H3K14cr水平在肿瘤组织中明显高于正常乳腺组织，且二者水平具有显著正相关性。此外，YEATS4高表达与脂肪酸代谢相关基因表达呈正相关，且与ER+亚型及III级乳腺癌患者预后不良具有显著相关性。

综上，本研究首次发现了YEATS4特异性识别H3K14cr，并揭示了YEATS4是乳腺癌干细胞干性和增殖的前馈表观-遗传代谢回路中的“放大器”。该工作加深了对表观遗传与代谢串扰的理解，也为特异性YEATS4抑制剂在乳腺癌中的潜在应用提供了理论依据。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01171-4

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。