Nat Immunol | 免疫细胞与肾脏细胞如何联手引发肾衰竭

撰文 | Qi

快速进展性肾小球肾炎（RPGN）并不是一种单一疾病，而是一组以肾功能在数周至数月内急剧恶化为特征的临床综合征。其最典型的病理特征，便是在肾小球鲍曼囊腔内出现“新月体”——一种由增殖的壁层上皮细胞（PECs）、浸润的免疫细胞和纤维蛋白等构成的细胞性/纤维细胞性结构。临床上，RPGN常见于三种自身免疫性疾病，分别是抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（ANCA-GN）、系统性红斑狼疮（SLE）和抗肾小球基底膜病（anti-GBM）。尽管诱因不同，它们都殊途同归地走向肾小球坏死、新月体形成和肾功能衰竭【1-3】。长期以来，免疫细胞浸润和PEC增殖被认为是新月体的两大细胞来源，但究竟是哪些细胞在“煽风点火”？它们之间如何进行“细胞对话”？这些信号是如何在时间和空间上精准调控疾病进程的？这些问题一直悬而未决。

近日，来自德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的Christian F. Krebs团队在Nature Immunology杂志上发表了一篇题为Spatiotemporal interaction of immune and renal cells controls glomerular crescent formation in autoimmune kidney disease的文章，他们利用高分辨率空间转录组学技术，揭示了快速进展性肾小球肾炎（RPGN）中新月体形成的细胞与分子机制。通过对57例人类肾脏活检样本的分析，发现壁层上皮细胞（PEC）是疾病进展的核心枢纽，并明确了两个关键信号通路——早期由PDGF信号驱动PEC增殖与新月体形成，晚期则由TGF-β信号主导肾小球硬化。这一“时空程序”在多种肾小球肾炎中高度保守，并在动物模型中通过药物干预得到功能验证，为未来靶向治疗提供了全新策略。

该团队采用10x Genomics Xenium平台对63例活检样本（包括32例ANCA-GN, 19例SLE, 6例抗-GBM病和6例对照）进行分析原位多重mRNA检测，成功捕获了超过320万个细胞的空间基因表达数据，并利用Baysor算法完成细胞分割、分型和组织区域（肾小球、球周、肾小管间质）的自动注释。通过绘制健康和病变肾脏中所有细胞的分布图谱，他们发现了几大关键变化：1）在肾小球内，先天免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞）显著增多，而适应性免疫细胞（T细胞、B细胞）很少，PEC的比例从对照的6%飙升至抗-GBM病的15%，成为新月体的主要细胞成分。同时，具有促纤维化表型的“纤维化系膜细胞”也明显增加。2）肾小球周围成为适应性免疫细胞（T细胞、B细胞、浆细胞）和先天免疫细胞共同聚集的主战场。3）肾小管间质同样观察到广泛的免疫细胞浸润和成纤维细胞增多。这些变化在三种不同类型的RPGN中定性相似，只是程度不同，强烈暗示它们可能共享一条通往肾衰竭的“共同路径”。

为了验证“共同路径”这一推测，该团队对782个肾小球及其球周区域进行了主成分分析（PCA），将新月体的形成过程量化为一个连续的轨迹（PC1），PC1值越低，代表肾小球结构越接近正常（富含足细胞、内皮细胞），PC1值越高，代表病变越严重（富含PEC、免疫细胞、成纤维细胞）。值得注意的是，PC1值与患者的肾功能（eGFR）呈显著负相关，在ANCA-GN患者中还与临床风险评分正相关。这意味着这个由数据驱动发现的分子轨迹能够准确反映患者的临床病情。

接下来，该团队使用CellChat软件深入分析了不同细胞类型之间的信号交流。他们发现，在病变的肾小球中，PEC是细胞间相互作用的绝对核心，它既是信号的接收者，也是信号的发送者。那么，究竟是哪些信号在“操控”PEC呢？早期信号是PDGF通路，该信号主要来源于内皮细胞、系膜细胞和血管周细胞，在疾病早期至中期激活PEC，驱动其增殖，形成细胞性新月体，而晚期信号是TGF-β通路。该信号来源更为广泛，包括纤维化系膜细胞、多种免疫细胞（巨噬细胞、T细胞等）以及PEC自身。它在疾病晚期持续增强，促使PEC表达大量细胞外基质（如胶原蛋白），导致肾小球硬化和纤维化。

图1. PDGF和TGF-β介导的内皮细胞激活在肾小球硬化和纤维化中的作用示意图。

为了寻找针对PDGF和TGFβ信号通路的潜在治疗方案，他们计算了TGF-β和PDGF通路评分，并将上调的通路基因与DrugBank数据库【4】匹配，以识别针对这些通路的药物。他们发现尼达尼布（nintedanib）在阻断PEC中PDGF信号传导方面得分最高，福沙替尼（fostamatinib）为TGF-β通路的潜在阻断剂。为验证这些发现，他们采用了一种成熟的慢性肾小球肾炎（cGN，亦称肾毒性肾炎）小鼠模型，发现在疾病早期（第5-9天）使用尼达尼布，显著减少了新月体形成和PEC增殖，而在疾病晚期（第10-19天）使用福斯塔替尼，有效减轻了肾小球硬化和纤维化。

综上，这项工作揭示了RPGN中新月体形成和硬化的核心机制，一方面为自身免疫性肾病提供了全新的疾病分型依据，可根据患者肾组织的PC1值或通路活性进行精准分期，指导治疗，这种针对疾病不同阶段的驱动信号进行干预的措施，可能获得最佳疗效并减少副作用。这些发现为理解其他复杂自身免疫病和组织纤维化疾病的机制提供了思路。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02291-8

制版人： 十一

参考文献

1. Anders, H. J., Kitching, A. R., Leung, N. & Romagnani, P. Glomerulonephritis: immunopathogenesis and immunotherapy.Nat. Rev. Immunol.23, 453–471 (2023).

2. Kurts, C., von Vietinghoff, S., Krebs, C. F. & Panzer, U. Kidney immunology from pathophysiology to clinical translation.Nat. Rev. Immunol.25, 460–476 (2025).

3. Tsokos, G. C. et al. The immunoregulatory roles of non-haematopoietic cells in the kidney.Nat. Rev. Nephrol. 20, 206–217 (2024).

4. Knox, C. et al. DrugBank 6.0: the DrugBank Knowledgebase for 2024.Nucleic Acids Res.52, D1265–D1275 (2024).

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