JCI | 廖丹/康铁邦团队揭示MLF2调控骨肉瘤肺转移的机制

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤之一，在 儿童和 青少年中发病率最高。 尽管 局部手术联合新辅助多药化疗 极大的提高了 骨肉瘤 患者的 生存率 ， 但转移性 骨肉瘤 患者的 五 年生存率 一直没有得到提高 。 目前，骨肉瘤肺转移的关键分子机制仍不清楚。

内质网应激下，细胞启动未折叠蛋白反应（UPR）信号通路，以恢复内质网稳态或促进细胞凋亡。尽管极端内质网应激会导致终末UPR诱导细胞死亡，但慢性UPR通过激活血管生成、上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质（ECM）重塑和免疫逃避来促进癌细胞增殖和转移。

2025年 10 月 15 日，中山大学 廖丹/康铁邦 研究团队在

Journal of Clinical Investigation

PIM3-mediated phosphorylation stabilizes myeloid leukemia factor 2 to promote metastasis in osteosarcoma

研究团队通过全基因组激活文库体内筛选结合蛋白质谱发现一个新的促进骨肉瘤肺转移的基因 MLF2 。体内动物实验和细胞学实验证明 MLF2 促进骨肉瘤肺转移。分子机制研究发现 MLF2 可以转位到内质网，结合 B i P ，促进 IRE1α / B i P 解离， 激活IRE1α/XBP1-S-MMP9 信号 轴促进骨肉瘤 肺转移。进一步的CRISPR-Cas9的激酶文库筛选发现，激酶PIM3稳定 MLF2 蛋白，通过质谱及去泛素化文库筛选发现PIM3磷酸化MLF2蛋白Ser65位点，促进MLF2与去泛素化酶 USP21 的结合，稳定 MLF2 蛋白，促进骨肉瘤肺转移。

综上所述，该研究揭示了MLF2是调控骨肉瘤肺转移的关键基因，通过激活IRE1α/XBP1-S-MMP9信号轴促进骨肉瘤肺转移。提出靶向PIM3/MLF2可以作为治疗骨肉瘤肺转移的新策略。

中山大学肿瘤防治中心廖丹副研究员、康铁邦研究员、中山大学附七院钟理副研究员为共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心博士后曾翠玲、副研究员王鑫为共同第一作者。

https://www.jci.org/articles/view/191040

制版人： 十一

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