JCI | 熊曼团队建立纹状体中型多棘神经元分化新技术，为亨廷顿病的细胞替代治疗奠定基础

亨廷顿病（Huntington’s disease,HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，全球发病率约为每十万人5–10例，通常在中年起病并持续进展。该病由HTT基因中CAG重复序列异常扩增引起，导致纹状体中型多棘神经元（medium spiny neurons,MSNs）特异性退变，表现为舞蹈样运动障碍、认知功能下降及精神行为异常 ，临床无有效治疗措施 。

2025年10月15日， 复旦大学熊曼团队在Journal of Clinical Investigation在线发表了题为3D-cultured human medium spiny neurons functionally integrate and rescue motor deficits in Huntington’s disease mice（3D培养的人源中型多棘神经元能够功能性整合进亨廷顿病小鼠的神经环路并改善其运动缺陷）的研究论文。研究首次建立了人多能干细胞高效定向分化为纹状体中型多棘神经元（MSN）亚型的三维悬浮培养新技术, 分化 的细 胞在分子特征上与胎脑内源神经元高度相似 ； 移植实验进一步证实，这些来源于人 多能 干细胞的MSN亚型能够在结构与功能层面 重建亨廷顿病（Huntington ’ s Disease, HD）模型小鼠受损的基底神经节 环路 直接通路和间接通路， 显著改善 HD 小鼠的运动 功能 障碍，为基于神经环路重建的HD的细胞替代治疗提供了全新技术途径和理论基础。

MSNs是纹状体的主要神经元类型，约占该区神经元总数的 85%- 95% （不同物种略有差异） ，可分为 D1 -MSN （ 参与 直接通路）和D2 -MSN （ 参与 间接通路）两大亚群，分别投射至苍白球内侧部（GPi）、黑质网状部（SNr）及苍白球外侧部（GPe） ，在运动、奖赏及认知调控中发挥关键作用。 利用人多能干细胞（hPSCs）分化获得MSN亚型， 替代HD病人脑内丢失的MSNs，重建基底神经节 环路 的直接和间接通路，恢复神经功能，是最具前景的治疗措施 。 然而，现有分化 方法效率低，重复性和稳定性差，脑内移植的干细胞来源的MSNs是否可以精准重建功能性神经环路仍不清楚 。因此，建立高效稳定的MSN特异性分化 方法 ，并验证其在HD模型中的 神经环路重建 与功能恢复能力，具有重要科学意义和临床 价值 。

研究团队建立了一种 无血清无异种成分的全程 三维悬浮 分化新技术 ，在无需外源SHH 信号通路激动剂 的情况下，该体系即可 自激活该信号通路， 高效生成纹状体神经前体细胞（LGE神经 祖细胞 ），研究团队将该体系命名为 3D-default XFSC（图1）。

图1 3D-default XFSC 系统可自分泌SHH诱导产生LGE祖细胞

为评估3D-default XFSC衍生细胞 的体外分化效率及身份属性，研究团队通过多种成熟MSN亚型标志物的多重染色及单细胞测序证明，该方法可高效获得与人胎脑来源MSN祖细胞及神经元亚型高度相似的功能性神经元。

为进一步验证 3D-default XFSC 获得MSN细胞 在体内的 神经环路 整合 特异性 与功能，研究团队将分化 获得 的人源LGE神经前体细胞移植至HD模型小鼠纹状体。单细胞转录组分析显示，移植细胞与人类胎脑对应神经元亚型具有高度转录相似性（图3C）。 免疫组化结果进一步表明，移植细胞长期存活并分化为D1-和D2-MSN亚型，其轴突投射至宿主苍白球与黑质网状部等经典靶区 ，精准修复受损的直接和间接通路（图3D）。行为学测试结果显示，移植3D-default XFSC 衍生 细胞 可 显著改善HD模型小鼠运动功能。

总之，该研究建立的3D无血清无异种成分的临床级悬浮分化新体系，能够实现高效、稳定的人源MSN亚型的特异性分化。移植后，这些细胞可长期存活，分化为D1和D2-MSN亚型，并精准重建HD中受损的直接和间接通路，改善亨廷顿病模型小鼠的运动功能。该成果为推动亨廷顿病的细胞替代治疗提供了关键技术路径与理论基础。

复旦大学脑科学研究院梅玉婷硕士、许愿硕士，中国科学院脑智卓越中心章馨月博士为该论文的共同第一作者。复旦大学肖雷研究员、意大利米兰大学Elena Cattaneo教授为该研究提供了重要帮助。复旦大学脑科学研究院李缘博士、彭星升硕士、程倩博士等，中国科学院脑智卓越中心周盈盈博士、谢连顺博士等为本研究做出了重要贡献。

https://www.jci.org/articles/view/187941

复旦大学熊曼研究员长期从事人多能干细胞的定向分化与神经系统疾病细胞替代治疗的环路重建及机制研究，主要聚焦基底神经节环路的损伤修复。先后分化人源多能干细胞获得多巴胺能神经元A9亚型和A10亚型；移植A9-DA神经元重建了PD损伤大脑黑质-纹状体神经环路改善了小鼠运动功能障碍（Cell Stem Cell，2016，2021，2025b，基于该核心技术的细胞产品已开展PD患者细胞治疗的I期临床试验）；移植A10-DA神经元重构了奖赏相关神经环路，并改善小鼠抑郁焦虑样症状（Cell Stem Cell，2025a）；分化纹状体GABA投射能神经元修复了缺氧缺血（Brain，2023）和HD（JCI，2025，本研究）损伤脑基底神经节环路的直接通路和间接通路并改善动物的运动功能障碍。为基于环路重建的多种神经系统疾病的细胞替代治疗提供了理论依据和细胞来源。熊曼研究组长期招聘优秀的博士后，欢迎材料科学、电生理、神经环路、干细胞分化、干细胞基因编辑、生物信息学等方向的优秀博士生投送简历, 待遇按照复旦大学相应的政策执行，特别优秀人员可另议。

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