Cell Rep丨肝病致肠炎关键机理：胆汁酸失衡引发“口腔菌入侵肠道”

肝脏和肠道以“肝肠轴”紧密关联，形成连接肠道与肝脏的双向交流通路。二者在物质交换、菌群调控、炎症反应中紧密关联，共同影响消化、免疫、代谢等功能，对人体健康有重要作用。既往研究发现，众多肝脏疾病（如肝硬化、肝癌、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病、肝包虫病、病毒性肝炎、自免疫肝病等）会导致肠道功能受损，患者常伴随明显的肠道菌群紊乱（如链球菌异常增殖）甚至肠炎。但是由于机制不明，对肝病引起肠道稳态失调和炎症缺乏针对性治疗手段。

近日，来自中国农业科学院兰州兽医研究所&兰州大学动物医学与生物安全学院王帅教授实验室等在Cell Reports杂志发表了题为Bile acid synthesis dysregulation in liver diseases promotes ectopic expansion of oral streptococci in the intestine的研究论文。该研究利用包虫病为主要模型，阐明了肝包虫病及肝硬化等肝脏疾病中胆汁酸代谢紊乱导致口腔菌群在肠道异位定植并引起肠炎的分子机制。该研究发现肝脏疾病造成P450细胞色素酶系统的调控紊乱导致了胆汁酸合成失调，引起一种肠道屏障中关键次级胆汁酸12-酮基石胆酸（12-KetoLCA）的下降，引起口腔来源的咽峡炎链球菌、口腔链球菌等菌群成功异位定植到肠道，促进肠炎。本研究揭示了肝脏疾病中口腔菌转移的共性机制，突出了胆汁酸在维持“口腔-肠道屏障”方面的重要作用，为肝源性肠炎的防治提供了全新干预策略。

口腔菌“入侵”肠道引发肠炎

研究团队建立了临床研究队列，首先以肝包虫病（一种由人兽共患寄生虫-棘球绦虫引起的严重的肝脏疾病）以及肝硬化等疾病为研究对象，发现并证实了肝病患者肠道中出现了明显的口腔来源链球菌菌株（如咽峡炎链球菌、口腔链球菌等）异常扩增。研究进一步发现，这些“跨界”定居的链球菌并非无害“过客”，与临床肠炎发生存在明显关联。在白细胞介素-10基因敲除（IL-10⁻/⁻）小鼠结肠炎模型上的研究表明，链球菌聚集可引起肠道显著的炎症发生。说明这些口腔链球菌不仅是‘随迁人口’，更是‘炎症推手’。

胆汁酸“护盾”失效引起异位定植

来自于口腔生态位的菌群在健康状态下极少定植肠道，为什么肝脏一出问题，口腔细菌就能在肠道扩增？研究团队整合临床数据和动物实验等不同层面证据将研究方向锁定在了胆汁酸代谢上。初级胆汁酸是-一类由肝脏合成、通过胆道排入肠道的肠道菌群调控分子，并由肠道菌群代谢为次级胆汁酸。在肝包虫病、肝硬化等患者粪便中，肠道总胆汁酸水平下降，尤其是12-酮石胆酸（12-KetoLCA）这一次级胆汁酸显著减少。研究发现12-KetoLCA是“口腔-肠道屏障”的关键成分，可通过强效破坏细菌细胞膜结构的方式阻止口腔菌群在肠道的异位定植。验证队列研究发现，12-KetoLCA介导的屏障效应具有潜在的普适性，在肝包虫病、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等肝病以及小鼠模型中均存在。

调控通路解析提供关键干预“靶点”

研究人员构建了多个肝病研究模型（包括胆管结扎、棘球蚴肝脏感染、化学诱导肝损伤）进行了机制解析。发现，当肝脏受损时，负责胆汁酸合成的关键细胞色素P450家族酶（如Cyp7a1和Cyp8b1）表达显著下降，引起胆汁酸合成紊乱，导致肠道胆汁酸（尤其是12-KetoLCA）水平下降，导致"口腔-肠道屏障"瓦解，口腔链球菌便乘虚而入，造成肠道功能紊乱。基于这些调控路径的发现，研究人员构建了干预方案。通过基于腺相关病毒AAV的基因疗法可在肝病小鼠中重新修复Cyp7a1和Cyp8b1的表达水平，成功恢复肠道胆汁酸水平和肠道屏障，有效抑制链球菌的定植。此外，直接口服补充12-KetoLCA也能在链球菌驱动的结肠炎模型中显著减轻肠道炎症，效果明确。

综上所述，该研究建立肝脏疾病、胆汁酸代谢失调、口腔菌异位定植和肠道炎症因果链，系统阐明了肝脏疾病中口腔菌群转移和肠道免疫稳态失衡的关键机制，为肝源性肠炎提供全新治疗靶点。该研究提示，监测或恢复12-KetoLCA可能成为未来治疗肝病相关肠道菌群紊乱的新策略，具有潜在的临床转化价值。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01145-3

制版人：十一

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