Cell Metab | 郝海平/谢昊团队揭示葡萄糖抑制型（GI）神经元调控低血糖抵抗新机制

在哺乳动物体内，血糖稳态维持是一个高度复杂的生理过程。当血糖下降时，机体会通过抑制胰岛素分泌、促进葡萄糖生成、减少外周利用等方式来抵御低血糖。长期以来，经典理论认为胰高血糖素、皮质酮和肾上腺素等激素是低血糖抵抗的“主角”。然而，这些体液因子无法完全解释低血糖状态下的代谢变化，提示背后还存在未被揭示的中枢神经调控机制【1-3】。

2025年10月14日，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室郝海平教授、谢昊教授团队在Cell Metabolism在线发表研究论文

Galnt2 neurons in the ventromedial hypothalamus counterregulate hypoglycemia via a brain-liver neurocircuit

大脑如何“双时相”感知低血糖

利用禁食小鼠模型，研究团队同时监测血糖与下丘脑葡萄糖水平，首次发现低血糖状态下血糖和脑糖曲线存在“双时相”的生理现象：在轻度低血糖阶段，血糖与脑糖曲线同步下降；而当血糖降至约 4 mM、下丘脑葡萄糖接近 1 mM 时，脑糖下降曲线趋于平稳，血糖则出现不规则震荡。特异性切除肝脏交感神经后，这种“双时相”现象完全消失，表明该反应依赖于脑-肝神经环路。

VMH→PVH→LPGi→Liver：中枢驱动的低血糖抵抗通路

运用全鼠透明化、全脑活性成像、病毒追踪等实验，研究人员确定了下丘脑腹内侧区（VMH）→室旁核（PVH）→外侧旁巨细胞核（LPGi）三级通路是中枢驱动的低血糖抵抗关键环路。该通路在脑糖水平跌破 1 mM 时被激活，经由肝交感神经释放去甲肾上腺素，刺激糖原分解和糖异生，从而快速提升血糖。值得强调的是，该机制独立于经典的激素调控，在低脑糖状态下贡献了 85–90% 的内源性葡萄糖生成，展现了中枢调控的“快速”和“高效”特征。

Galnt2神经元：维持血糖稳态的“分子刹车”

进一步单细胞测序揭示，VMH 内一类高表达 Galnt2 基因的神经元是该环路的起点。Galnt2 在GI神经元中起到“分子刹车”作用，调节其对低糖的感知阈值。缺失或抑制 Galnt2 会使GI神经元在较高的葡萄糖浓度下即被激活，改变中枢低血糖感知与抵抗阈值。小鼠实验显示，Galnt2 缺失动物的低血糖抵抗能力增强，并伴随肥胖、血脂异常和动脉粥样硬化等代谢紊乱现象。

意义与展望

在GI神经元被发现60多年后【4,5】，该研究首次阐述了其生理功能，并揭示了一条全新的低血糖抵抗机制：当脑糖跌破1 mM阈值时，VMH 脑区的 Galnt2 神经元释放“刹车”，激活 VMH→PVH→LPGi→liver神经环路，促进肝脏葡萄糖生成，迅速增加血糖浓度，脑糖停止继续下跌。

值得注意的是，几乎同期，美国西奈山伊坎医学院 Sarah Stanley 团队在 Nature 发表的研究发现，急性压力可通过 MeA→VMH→liver神经通路迅速升高血糖，同样独立于激素调控，其功能失调可导致糖尿病样代谢异常（详见BioArt报道：）【6】。

这两项背靠背的重要发现，不仅深化了学术界对脑-肝互作和神经代谢调控的理解，也为未来开发血糖调控新策略提供了潜在靶点，对糖尿病及相关代谢性疾病的治疗具有重要启示。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.006

制版人： 十一

参考文献

1. Cryer, P.E. (1981). Glucose Counterregulation in Man.Diabetes30, 261–264. https://doi.org/10.2337/diab.30.3.261.

2. Frizzell, R.T., Hendrick, G.K., Brown, L.L., Lacy, D.B., Donahue, E.P., Carr, R.K., Williams, P.E., Parlow, A.F., Stevenson, R.W., and Cherrington, A.D. (1988). Stimulation of glucose production through hormone secretion and other mechanisms during insulin-induced hypoglycemia.Diabetes37, 1531–1541. https://doi.org/10.2337/diab.37.11.1531.

3. Smythe, G.A., Grunstein, H.S., Bradshaw, J.E., Nicholson, M.V., and Compton, P.J. (1984). Relationships between brain noradrenergic activity and blood glucose.Nature308, 65–67. https://doi.org/10.1038/308065a0.

4. Oomura, Y., Kimura, K., Ooyama, H., Maeno, T., Matasaburo, I., and Kuniyoshi, M. (1964). Reciprocal activities of the ventromedial and lateral hypothalamic areas of cats.Science143, 484–485. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.143.3605.484.

5. Oomura, Y., Ono, T., Ooyama, H., and Wayner, M.J. (1969). Glucose and osmosensitive neurones of the rat hypothalamus.Nature222, 282–284. https://doi.org/10.1038/222282A0.

6. Carty, J.R.E., Devarakonda, K., O’Connor, R.M., Krek, A., Espinoza, D., Jimenez-Gonzalez, M., Alvarsson, A., Hampton, R.F., Li, R., Qiu, Y., et al. (2025). Amygdala–liver signalling orchestrates glycaemic responses to stress.Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09420-1.

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