科普｜永葆青春在未来能否成为可能

中国古代对长生不老、永葆青春的追求源远流长，这一理念深植于道教文化中。道家思想强调“道法自然”，认为通过修炼养生、调和阴阳，可以达到延年益寿的效果。古代文人墨客常以“桂殿兰宫”、“仙居天外”等意象描绘理想中的长生境界。在历史上，各朝代的皇帝和士人纷纷寻求长生不老的方术，著名的如汉武帝时期的“长生不老药”探索，乃至后来的“炼丹术”。他们相信某些金丹、草药具有神奇的延寿效果，甚至尝试服用铅汞等有害物质，结果往往适得其反。此外，经典著作《黄帝内经》也提供了关于养生和调理身体的思想，强调日常生活对健康的重要性。我国古人这种追求不仅反映了人们对生命的敬畏与渴望，也体现了古人对自然法则的探索，试图通过修行与和谐的生活方式实现与天地的合一。那么在科技发展如此迅猛的当今社会，我们从科学的角度重新审视这个问题：永葆青春是不是真的即将成为现实呢？

回答此问题之前，我们先了解一下，人类的机体是如何衰老的？虽说衰老是个及其复杂的过程，但科学家试图从细胞的衰老探究到部分的答案。我们人类是多细胞生物，细胞是组成人体的基本结构和功能单位。正常生命活动中细胞衰老死亡与新生细胞生长更替是新陈代谢的必然规律。不同种类的细胞其寿命和更新时间有很大的差别，短则数小时，长则数月。机体衰老的基础是构成机体的细胞在整体、系统或器官水平的衰老，但不等于构成机体的所有细胞都发生了衰老。虽然细胞衰老和人体衰老是两个不同概念，但是许多增龄性疾病却恰恰和细胞的衰老息息相关。最新发表在《自然》科学杂志的研究表明，衰老的细胞持续存在并会分泌某些促炎因子。这些促炎因子会引发慢性炎症，促进癌症进展及多种与年龄相关的疾病。另一方面，随着人体的年龄增长和相关疾病的发展，衰老细胞因免疫清除功能减弱和慢性损伤而有更多积累。长此以往，衰老细胞的持续积累及其分泌的促炎因子会引发慢性炎症，甚至促进肿瘤微环境中肿瘤的进展、侵袭性增强及治疗耐药，同时加速与年龄相关的组织功能衰退和多种疾病的发生。已有科学实验表明，利用小鼠模型选择性清除衰老细胞，能够改善年龄相关功能障碍，延长健康寿命，并促进组织再生。这一发现给我们人类延缓衰老提供了重要思路。

既然清除机体内衰老细胞可以改善机体的慢性炎症、年龄相关代谢功能障碍、增龄性疾病，那么如何可以清除衰老细胞，从而延长寿命，“对抗衰老”成为科学家们下一个目标。近些年，科学家们开发了多种针对衰老细胞的干预策略，统称为“衰老疗法”，主要包括：①地选择性地清除衰老细胞的“杀衰老细胞药物”；②抑制促炎因子分泌的“调控衰老药物”；③通过激活免疫系统促进衰老细胞的精准清除，等等。其中，最值得让人注意的是近期发表在《自然—衰老》科学杂志的初步实验研究。该研究报道了一种基于嵌合抗原受体CAR-T淋巴细胞（简称：CAR-T细胞）的新型高选择性“清除衰老细胞”疗法，可以有效清除体内积累的衰老细胞，从而显著改善小鼠的年龄相关代谢功能障碍。T淋巴细胞在生物体内作用是相当于的“清道夫”，能够抵御和消灭如感染、肿瘤、异物等体内的不和谐因素。而CAR-T细胞在实验室中可以通过技术人员的基因工程技术，将T细胞装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“清道夫”改造成“超级清道夫”。如果我们让CAR-T细胞精准地识别并攻击衰老细胞的特异性蛋白受体--尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），那么经过改造的识别uPAR的CAR-T细胞就可以高效、精准地识别衰老细胞并予以清除。研究显示，在小鼠体内单次注射uPAR CAR-T细胞即可减少胰腺、肝脏和脂肪组织中的衰老细胞负荷及炎症因子水平。同时它还改善了老年小鼠的代谢功能，包括降低空腹血糖、提升胰岛β细胞功能和外周胰岛素敏感性，甚至还增强了小鼠运动能力。更令人欣喜的是，早期在年轻小鼠体内预防性使用uPAR CAR-T细胞，就能够长期持续地抑制衰老细胞的积累，延缓代谢功能下降，减少高脂饮食诱导的肥胖及葡萄糖代谢异常，体现出良好的预防效果。此外，uPAR CAR-T细胞在机体内可长期存活并维持效应，展现出作为“活性药物”的优势。该研究为利用细胞免疫疗法靶向衰老细胞治疗年龄相关疾病提供了强有力的证据，显示出优于传统“杀衰老细胞药物”的潜力，具有广泛的临床转化前景。

根据现在实验阶段的启发，如果未来的临床试验获得成功，那么医生只需要将人体的T淋巴细胞通过抽血提取，并在实验室扩增编辑成uPAR CAR-T细胞，再重新回输人体，就有望达到类似动物实验的效果。理想状况下，uPAR CAR-T细胞至少可以对人体产生以下作用：1）改善胰腺β细胞功能，葡萄糖代谢调节优化，胰岛素敏感性增强，即可改善或治疗糖尿病；2）对平时爱吃高热量高脂肪饮食的人群，这一治疗可以有效预防肥胖、糖尿病等等高脂饮食诱导的慢性疾病；3）提升人体运动能力的效果；4）在年轻人中定期预防性的注射uPAR CAR-T细胞可以长时间有效抑制衰老细胞累及，延缓代谢功能下睑，减少增龄性疾病的发生，延长寿命。当然，尽管动物试验初步结果令人鼓舞，但仍需克服许多问题，如衰老细胞异质性、缺乏通用标志物及监测手段等挑战。未来在临床试验中，需进一步优化患者分层和疗效及并发症评估。距离真正应用于临床，还有很长一段路要走。

“花有重开日，人无再少年。”人类对美好生命深深的眷恋推动医学上对抗衰老、延长寿命的技术不断进步和发展。古人追求的延缓衰老和改善生活质量的愿望逐渐从神话走向现实。虽然目前的研究还处于起步阶段，但uPAR CAR-T细胞疗法的突破性成果无疑为未来的抗衰老疗法带来了新的希望。科学家们正积极进一步探索衰老机制与细胞疗法的结合，期望在不久的将来，为人类健康老龄化提供有效的解决方案。虽然我们无法停滞时间的流逝，但通过科学的努力，我们有望在岁月的洪流中，掌握更多延续青春的钥匙。未来的医学将不仅是治疗疾病的手段，更将着眼于全方位提升生活品质，让每一个人都能在健康与活力中迎接未来，实现真正的“永葆青春”，让我们共同期待这一美好的来临。

作者：高博闻 陈诺 刘蔡钺 上海交通大学附属第九人民医院整复外科