不到半年！他，发完Nature、Science，再发Nature Chemistry！

在药物研发过程中，对先导化合物的核心结构进行多样化改造是常见的优化手段，能够显著影响其活性、理化性质及药效。然而，传统的合成方法通常需要为每一种新型环系设计独立的合成路线，过程繁琐且耗时。尽管近年来出现的骨架编辑技术能够实现芳香环之间的后期转换，但要实现核心结构的高效多样化仍具挑战。因此，开发一种能从共同中间体快速获取多种不同核心结构的策略，具有重要的科学意义和应用价值。

近日，芝加哥大学董广彬教授课题组提出了一种基于1,2-氧杂硼杂环的模块化平台，用于快速实现分子核心结构的多样化。该团队开发了一种温和的烯醇化/6π电环化策略，能够高效地从易得的烯酮或烯醛合成多取代1,2-氧杂硼杂环。利用该杂环的多重反应性，研究人员进一步实现了其C–H官能团化，并将其转化为多种芳烃、杂芳烃及非芳香杂环，最终在后期阶段成功制备了一系列带有立普妥（Lipitor）特征取代基但具有不同芳香核心的类似物。相关论文以“Core diversification using 1,2-oxaborines as a versatile molecular platform”为题，发表在Nature Chemistry上，论文第一作者为Ge Yao。

详细报道：

详细报道：

图1 | 使用1,2-氧杂硼杂环作为多功能平台进行核心多样化。 a, 核心结构修饰是药物化学研究中的常见策略，他汀类药物和阿伐那非的案例即是明证。 b, 核心多样化的总体概念。 c, 1,2-氧杂硼杂环可表现出多方面的反应性，但相关研究很少。 d, 本工作：一种制备取代单环1,2-氧杂硼杂环的简便通用方法及其在多样化核心衍生中的应用。IC50，半最大抑制浓度。

研究团队首先设计了通过6π电环化构建1,2-氧杂硼杂环的合成路线（图2）。在最优条件下，以(+)-蒲勒酮和MesBBr₂为模型底物，他们成功以高收率合成了目标氧杂硼杂环3aa。该反应不仅适用于酮类底物，也适用于醛类底物，例如3-苯基-2-丁烯醛也能顺利转化为相应的氧杂硼杂环3ca，显示出较之前氮杂硼杂环合成方法的明显优势。

图2 | 反应设计与发现。 a, 提出的利用6π电环化方法构建1,2-氧杂硼杂环的合成策略。 b, 模型酮和醛底物在简单反应条件下能以高收率进行反应。

在建立了高效合成方法后，作者系统探索了1,2-氧杂硼杂环的底物适用范围（表1）。无论是α,β-或β,γ-不饱和醛/酮，无论其烯烃构型是E或Z，甚至非共轭烯酮，均能顺利反应，以中等至优秀的收率生成单取代、二取代、三取代、四取代乃至五取代的1,2-氧杂硼杂环。该方法对多种官能团（如-CF₃、-NO₂、卤素等）以及复杂生物活性分子（如源自石胆酸和齐墩果酸的衍生物）均表现出良好的兼容性。

随后，研究人员展示了1,2-氧杂硼杂环的后期官能化能力（图3）。例如，在3da的C6位可进行位点选择性C–H硼化，并经氧化偶联得到双氧杂硼杂环；此外，在C3位可进行溴化，进而通过交叉偶联反应引入多样取代基，实现了对氧杂硼杂环骨架的精准修饰。

图3 | 1,2-氧杂硼杂环的官能化。 a, 氧化二聚之后位点选择性C6-C-H硼化得到双氧杂硼杂环。 b, 交叉偶联之后位点选择性溴化实现C3官能化。COD, 1,5-环辛二烯；dtbpv, 4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶；pin, 频哪醇酯；OAc, 乙酸酯；TMS, 三甲基硅基。

该平台最大的亮点在于能够将1,2-氧杂硼杂环转化为多种不同的环系结构，实现核心多样化（图4）。利用其1,3-二烯特性，可通过与炔烃的Diels-Alder反应及逆Diels-Alder反应，将氧杂硼杂环转化为多取代苯系物（8a-8m）。同样地，与对甲苯磺酰腈或肟类化合物反应，则可高效构建具有不同取代模式的吡啶（10a-10f, 10g-10j）和吡啶酮（11）。此外，通过利用硼中心的反应性，还可实现C–B键的氧化、氢化、以及罕见的“硼删除”或“硼-羰基交换”反应，进而合成出二酮、吡咯、噻吩、呋喃、吡啶嗪、α-吡喃酮、四氢呋喃、吡咯烷等一系列重要的杂环结构（12-21）。

图4 | 从1,2-氧杂硼杂环进行核心多样化的总体展示。 a, 利用1,3-二烯反应性将1,2-氧杂硼杂环核心变为芳烃。 b, 利用1,3-二烯反应性将1,2-氧杂硼杂环核心变为吡啶和吡啶酮。 c, 利用硼的反应性将1,2-氧杂硼杂环核心变为四氢呋喃、吡咯烷、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶嗪和吡喃酮。OTf, 三氟甲磺酸酯；r.r., 区域异构体比例；d.r., 非对映异构体比例；DIH, 1,3-二碘-5,5-二甲基海因；Ad, 1-金刚烷基。

为证明该策略在药物后期衍生化中的实用价值，作者选取了含有立普妥特征取代基（3-(4-氟苯基)、4-苯基、6-异丙基）的四取代1,2-氧杂硼杂环3Ga作为共同中间体（图5）。通过上述多种转化路径，他们成功地从3Ga出发，高效合成了核心结构分别为萘(23e)、苯(23f)、吡啶(23g)、吡啶嗪(23a)、噻吩(23c)和呋喃(23d)的多种立普妥类似物，充分展示了该平台在快速构建结构多样性化合物库方面的强大能力。

图5 | 含有立普妥取代基的类似物的核心多样化。 从易得原料制备的氧杂硼杂环3Ga经过各种后期转化，可获得具有一系列不同芳香核心的类似物。

综上所述，该项研究不仅发展了高效合成1,2-氧杂硼杂环的通用方法，更将其确立为一个功能强大的分子平台，能够便捷地衍生出众多芳烃和非芳香杂环核心。这一策略有望极大简化具有不同核心结构的类似物的合成流程，从而加速构效关系研究和先导化合物优化进程。此外，该工作所揭示的1,2-氧杂硼杂环丰富而新颖的反应性，也深化了科学界对这类含硼杂环的认识，为未来相关研究奠定了基础。

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！