Nature | 基底细胞起源是小细胞肺癌可塑性的关键

撰文 |Sure

肿瘤细胞可塑性（tumour cell plasticity）是癌症的一个标志性特征，它指的是肿瘤细胞在不同的命运状态之间灵活切换的能力【1】。这种特性让肿瘤能够产生极高的细胞多样性，进而推动肿瘤的发展和转移，并且让肿瘤在面对药物治疗时具备逃逸与耐药的能力。然而，目前我们仍然对这种可塑性背后的驱动因素知之甚少。究竟是哪些内在因素（如基因突变、表观遗传调控、转录网络）以及外部因素（如肿瘤微环境、免疫反应、炎症信号）在决定细胞的命运变化，仍然缺乏系统性理解。同时，肿瘤最初起源的细胞类型是否会影响后续的可塑性，也一直没有明确答案。这为研究癌症进展和耐药机制带来了巨大挑战。

神经内分泌肿瘤（NEcancers）是一类分布广泛的高度恶性肿瘤，它们可以发生在肺、前列腺、胰腺以及胃肠道等多个器官。这类肿瘤的一个显著特点是其侵袭性强、进展快，治疗选择有限【2,3】。在这类肿瘤之中，科学家们注意到一个特殊的亚群——tuft-like肿瘤。它们依赖一个关键的谱系特异转录因子POU2F3。这些肿瘤在转录组学上与传统的神经内分泌肿瘤类型显著不同，因此被认为可能对药物治疗有不同的反应模式。虽然在临床上，tuft-like肿瘤尚未被正式作为独立类别加以诊断，但其分子和转录特征已经显示出它们与其他NE癌的明显差异【4-6】。

小细胞肺癌（SCLC）是神经内分泌肿瘤中最致命的类型之一，其患者5年生存率低于7%，临床治疗效果极为有限。随着研究的深入，SCLC已经被分为若干分子亚型，每一类由不同的转录因子驱动：SCLC-A以转录因子ASCL1为标志；SCLC-N由NEUROD1驱动；SCLC-P由POU2F3驱动，也被称为tuft-like型，是预后最差的类型【7,8】。不同亚型之间存在动态切换，尤其是SCLC-A和SCLC-N状态之间的相互转化现象非常常见，这正体现了肿瘤的可塑性。不过，一个关键悬而未决的问题是：SCLC-P是否也能够通过可塑性从其他亚型转化而来？目前对此并没有明确的答案。

近日，来自美国杜克大学的Trudy G. Oliver课题组在Nature上发表了论文Basal cell of origin resolves neuroendocrine-tuft lineage plasticity in cancer。在本研究中，作者通过基底细胞起源模型阐明了SCLC中tuft-like亚型的来源及其分化机制，揭示了MYC、ASCL1 和 PTEN/PI3K–AKT通路对亚型可塑性的关键调控作用，从而解决了长期未明的SCLC-P起源与可塑性机制问题。

传统观点认为，SCLC的起源细胞是肺神经内分泌细胞（PNEC）。这种细胞是一类稀有的化学感知细胞，表达转录因子ASCL1。然而，动物实验显示，即使在PNEC中引入SCLC的经典驱动突变，它们也无法生成SCLC-P亚型。这说明传统的起源细胞模型无法解释SCLC-P的出现。基于这一现象，研究者提出新的假设：SCLC-P可能并非来自PNEC，而是源于另一类细胞，即tuft/brush细胞。这些细胞带有顶端微绒毛，主要功能是感知和应对外部病原刺激，它们的分子特征与POU2F3驱动的tuft-like肿瘤高度一致。除了PNEC与tuft细胞，另一个值得关注的谱系是肺基底干细胞（basal stem-like cells）。这些细胞在肺损伤修复过程中展现出高度的多能性。

由于SCLC内部A和N以及其他未被广泛定义的Y亚型可以相互转换，但P亚型（POU2F3+）是否也通过可塑性产生还不明确，作者首先对POU2F3+活检队列进行分析。在超过70例POU2F3⁺活检中，绝大多数同时表达ASCL1或NEUROD1等其他亚型标志物；在119例活检的免疫染色中，约82%的POU2F3⁺病例合并表达A/N标记。免疫标记进一步显示，A、N、P多为互斥分布，但存在少量双阳性细胞（A/N、A/P），提示这些双阳性为过渡状态。结合SCLC的单克隆起源，这些结果说明SCLC各亚型间存在可塑性关系，SCLC-P并非独立于其他亚型，而是可以与之发生状态切换。

接下来，作者对SCLC-P的起源细胞进行溯源。他们在模拟人类SCLC核心突变的小鼠RPM模型中特异性的从基底细胞诱发肿瘤，研究发现肿瘤位于气管和主气道，呈SCLC组织学特征。此类肿瘤表现出显著的亚型异质性，包括POU2F3⁺亚型，并且其A、N、P的分布更接近人类SCLC队列。作者还利用scRNA-seq揭示了基底起源肿瘤具有更广泛的转录多样性，并包含与耐药或免疫调控相关的亚群。这些结果证明基底细胞起源能够生成SCLC-P，并扩大整体亚型异质性，为研究NE–tuft可塑性提供了更具代表性的模型。此外，通过从小鼠气管分选基底细胞建立类器官，作者发现体外类器官保持基底表型，不表达亚型标记；移植后形成肿瘤，失去基底标记，获得NE和POU2F3⁺ tuft-like特征，并出现ATOH1相关的亚群。这说明基底细胞起源在适宜的体内环境下即可产生多种亚型，包括tuft-like状态，而不需要预先存在的tuft细胞作为起源。

为什么基底细胞能生成更广泛的亚型，而PNEC不行？为了解释这个问题，作者分析了有MYC突变的RPM模型和没有MYC突变的RPR2模型。研究发现，RPR2肿瘤几乎全部为ASCL1⁺，缺乏NEUROD1和POU2F3表达，亚型多样性显著降低。表明MYC是亚型多样性及tuft-like分化的重要驱动因素，与人类队列中POU2F3高表达常伴MYC扩增的现象一致。在MYC上游，PI3K/AKT信号与MYC协同推动tuft-like状态。进一步的，作者还发现NE的核心转录因子ASCL1是限制POU2F3⁺ tuft-like细胞增加的主要因素，当ASCL1缺失时分化出现POU2F3⁺ tuft-like细胞。这些结果提出了一个调控逻辑，PI3K/AKT-MYC促进异质性，ASCL1维持NE，限制tuft-like细胞转化。

文章的最后，作者将小鼠中的发现在人类队列中进行验证。分析大规模人类 SCLC 转录组数据发现Lin⁻（Lineage-negative，缺乏A/N/P特征）/YAP1⁺亚型肿瘤富集基底细胞特征，且YAP1与基底签名高度相关。SCLC-P富集tuft与离子细胞（Ionocyte, FOXI1⁺）基因特征。靶点分布呈亚型特异性（DLL3、NCAM1、SEZ6 在 NE/神经元态，TROP2 在基底态）。这就证实了基底样状态在真实人类肿瘤中存在，与临床亚型分类和免疫反应密切相关。

总的来说，这项研究表明基底细胞是SCLC多亚型的重要起源，其可塑性受MYC、ASCL1 和 PTEN/PI3K–AKT通路调控，并在临床人群中得到验证，为针对亚型可塑性的精准治疗提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09503-z

制版人： 十一

参考文献

1. Mehta, A. & Stanger, B. Z. Lineage plasticity: the new cancer hallmark on the block.Cancer Res.84, 184–191 (2024).

2. Kawasaki, K., Rekhtman, N., Quintanal-Villalonga, Á. & Rudin, C. M. Neuroendocrine neoplasms of the lung and gastrointestinal system: convergent biology and a path to better therapies.Nat. Rev. Clin. Oncol.20, 16–32 (2023).

3. Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D. & Carter, C. A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas.Neoplasia19, 991–1002 (2017).

4. Chen, C. C. et al. Temporal evolution reveals bifurcated lineages in aggressive neuroendocrine small cell prostate cancer trans-differentiation.Cancer Cell41, 2066–2082 (2023).

5. Huang, Y. H. et al. POU2F3 is a master regulator of a tuft cell-like variant of small cell lung cancer.Genes Dev.32, 915–928 (2018).

6. Yamada, Y. et al. Pulmonary cancers across different histotypes share hybrid tuft cell/ ionocyte-like molecular features and potentially druggable vulnerabilities.Cell Death Dis.13, 979 (2022).

7. Gay, C. M. et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities.Cancer Cell39, 346–360 (2021).

8. Nabet, B. Y. et al. Immune heterogeneity in small-cell lung cancer and vulnerability to immune checkpoint blockade.Cancer Cell42, 429–443 (2024).

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