我们的免疫系统，是如何防止攻击自身的？ | 红杉爱科学

每一天，我们的身体都在与外界的病原体较量。我们的免疫系统是这个战场上的主力军，它要分辨哪些细胞是“自己人”、哪些是“敌人”；又要避免把“自己人”当作敌人攻击。如果这一识别系统出了差错，免疫细胞可能攻击自身细胞，造成所谓的自身免疫病。外周免疫耐受机制就是保持这种平衡的关键。

那么，免疫系统如何准确分辨敌我，做到既不放过敌人，也不误伤人体自身组织？

今年共同获得诺贝尔生理学或医学奖的三位科学家的答案指向了人体内的“调解员”——调节性T细胞。它能够抑制过度活跃的免疫反应，防止免疫细胞攻击自身组织。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

T细胞是如何帮助人体免疫的？

T淋巴细胞（T细胞）是免疫战场上的重要战士。它们表面有一种称为T细胞受体（T-cell receptors）的蛋白。这个受体就像一个探测感知器，可以“扫描”体内的细胞，判断这些细胞是否携带异常。T细胞受体的特殊之处在于，它们像拼图一样，形状各不相同，它们由许多随机组合的基因构建而成。理论上，这意味着身体可以制造超过10¹⁵种不同的T细胞受体。这使得理论上人体能够生成非常巨大数量的多样T细胞受体，以识别千变万化的微生物入侵者。

但正因为T细胞受体的识别能力极其广泛，因而也蕴藏着潜在风险——某些T细胞受体本身可能会将“自己人”误认为“敌人”。因此，如何在实际运行中抑制这种潜在误伤，就成了“免疫安全”的关键课题。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

20世纪80年代的研究已表明：当T细胞在胸腺成熟时，会经历一种“筛选”，把识别自身蛋白的T细胞淘汰。这个筛选过程被称为中枢耐受，它会清除那些会识别“自己人”的T细胞。

但这种机制并非万无一失，部分“漏网之鱼”仍可能在外周活跃，因此外周仍需额外调控机制，而此方面的研究一直都没有什么进展。直到今年的诺贝尔奖得主们——玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）识别出了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞（regulatory T cells），从而为一个新的研究领域奠定了基础。

同时，这些发现还促成了潜在医疗方法的发展，这些方法目前正在临床试验中进行评估。人们将有希望能够治疗或治愈自身免疫性疾病，开发更有效的癌症疗法，并预防干细胞移植后的严重并发症。

三位科学家的发现

坂口志文在1980年代便开始了相关研究，其研究灵感来自于同事进行的一项存在矛盾的实验。

为了了解胸腺在T细胞发育中的作用，他们通过手术切除了新生小鼠的胸腺。他们假设这些小鼠会产生更少的T细胞，免疫系统也会更弱。然而，如果手术在小鼠出生三天后进行，免疫系统就会过度活跃并失控，导致小鼠患上一系列自身免疫性疾病。

为了更好地理解这一现象，坂口志文从基因相同的小鼠体内分离出成熟的T细胞，并将其注射到没有胸腺的小鼠体内。这产生了一个有趣的效果：似乎存在一种能够保护小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T细胞。

当研究人员区分T细胞时，他们会使用细胞表面的蛋白质。辅助性T细胞可以通过一种名为CD4的蛋白质来识别，而杀伤性T细胞则以CD8为特征。

在上述实验中，坂口志文使用了表面带有CD4的细胞——即辅助性T细胞。通常情况下，这些细胞会唤醒免疫系统并使其开始工作，但实验中免疫系统却受到了抑制。因此他的结论是，必定存在不同形式的、携带CD4的T细胞。

为了检验他的假说，坂口志文需要找到一种方法来区分各种类型的T细胞。这花费了他十多年的时间。在1995年，他向世界展示了一类全新的T细胞。在《免疫学杂志》（The Journal of Immunology）上，他证明了这些能够平息免疫系统的T细胞，其特征是表面不仅携带CD4，还带有一种名为CD25的蛋白质。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

同时，在田纳西州橡树岭的实验室里，正在研究辐射后果的科学家们被一种名叫scurfy的小鼠品系吸引了注意——该品系的一些雄性小鼠意外地出生时皮肤鳞屑就已经剥落，脾脏和淋巴腺极度肿大，并且只能存活几周。

当时分子遗传学尚处于起步阶段，但他们意识到导致这种疾病的突变必定位于小鼠的X染色体上。所有雄性小鼠中有一半会患病，但雌性小鼠可以在携带此突变时存活，因为它们有两条X染色体，其中一条带有健康的DNA。因此，雌性小鼠会将scurfy突变传递给后代。

最终经过研究发现，这些小鼠的器官正受到T细胞的攻击，这些T细胞破坏了组织。出于某种原因，scurfy突变似乎在免疫系统中引发了一场“叛乱”。

在对scurfy突变产生兴趣的研究人员中，有两位就是玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。他们在一家生物技术公司工作——该公司开发治疗自身免疫性疾病的药物。他们认为，如果他们能够理解小鼠疾病背后的分子机制，就能获得关于自身免疫性疾病起源的决定性见解。于是，他们决定寻找scurfy小鼠的突变基因。

最终，经过多年的专注工作，他们发现该鼠因X染色体上的Foxp3基因突变导致免疫系统失控、自身组织遭破坏。他们进一步证明，人类Foxp3缺陷会引发IPEX综合征，这揭示Foxp3是调节性T细胞发育的关键基因。

在玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔发现的两年后，坂口志文又证明Foxp3正是控制调节性T细胞发育与功能的关键基因。这些细胞阻止其他T细胞错误地攻击身体自身组织，这对于一个名叫“外周免疫耐受”（peripheral immune tolerance）的过程至关重要。调节性T细胞还确保免疫系统在清除入侵者后平息下来，从而不会持续高速运转。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

这些发现如何改变医学？

调节性T细胞及其在外周免疫耐受中的重要性，推动了潜在新医疗方法的发展。其中一些基于该机制的治疗方法目前已进入临床试验阶段：

对肿瘤免疫治疗‌而言：肿瘤能够吸引大量调节性T细胞来保护自己免受免疫系统的攻击。如果能够找到方法拆除这堵由调节性T细胞构成的“墙”，那么免疫细胞就能得以识别并杀伤肿瘤。

对自身免疫性疾病治疗而言：研究人员正尝试反过来增加调节性T细胞的形成。在初步研究中，他们给患者使用白细胞介素-2，促进调节性T细胞增殖。同时，还在研究白细胞介素-2是否可用于预防器官移植后的排斥反应。

在细胞工程疗法方面：如今正在测试另一种减缓过度活跃免疫系统的策略——从患者体内提取调节性 T 细胞、体外扩增后回输，增强免疫调控能力；在某些情况下，还会通过表面抗体标记，定向引导调节性 T 细胞至移植器官（如肝脏、肾脏），精准抑制免疫攻击。‌