30岁记忆力就暴跌？《Nature Aging》：阻断迁移体延长大脑黄金期

引言

年纪大了，记性差很正常。

这句像是自我安慰的话，我们听得太多。过去，科学家通常把原因归结于神经元凋亡、β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积，就像“神经退行性ji病”这个名词给人的印象，是记忆的相片随着岁月缓慢褪色的过程。

但是近日，中山大学附属第三医院的科学家团队在《Nature Aging》上发表的研究[1]告诉我们：与时间的均匀流逝不同，衰老是一个自我强化的过程。也就是说，大脑的衰老更像一场连锁崩塌——而多米诺骨牌的第一块，是一群特殊的免疫细胞：边界相关巨噬细胞（Border-Associated Macrophages，BAM）。

BAM，第一张骨牌的倒塌

BAM是驻留在血管周围间隙和脑膜边缘的巨噬细胞，这种特殊定位使它们既能接触脑脊液、又能接触外源性的刺激物。它们日常的工作内容主要是介导脑脊液的流动，清理脑内的代谢垃圾：包括著名的Aβ。

通过分析不同月龄的小鼠大脑，科学家发现BAM在小鼠6月龄开始就显示出了细胞周期停滞、表现出衰老相关的表型，比其他脑细胞要早得多。

图注：科学家用多个细胞衰老的标记来表征3月、6月、12月、18月小鼠脑组织中的BAM，从6月龄起明显出现了表示细胞衰老的荧光，其指标也在6、12、18月时显现出了与3月龄的显著差异。

自然地，BAM清除Aβ的能力也随之下降，一些Aβ在免疫染色中表现出了积累的现象。而Aβ的危害我们早有耳闻，它们当然不会待在BAM里而不产生任何影响：除了加速BAM的衰老，还会促进BAM释放迁移体——一种我们曾以为只是BAM行动时留下的无用垃圾，但实际危害远大于此的微小囊泡。

迁移体，衰老快递出发

当细胞移动时，会从尾部脱落一种直径0.5-3μm的囊泡，这就是迁移体。之前我们并不清楚它们在衰老过程中起到的作用，于是科学家做了一系列实验来进行检验。

他们首先用荧光标记检测了BAM中迁移体的存在，发现6月龄的小鼠（约相当于人类30岁）迁移体的数量就显著增加，到18月龄（约人类60岁，小鼠的衰老速度和人类并不是完全的线性关系）已经是年轻时的3倍之多。

图注：在3月、6月、12月、18月龄的小鼠脑细胞中表达了迁移体的数量

考虑到小鼠和人类的差异，科学家还收集了不同年龄的社区样本，在人类样本中同样发现了迁移体随年龄增加的现象。

除了年龄增长本身，滞留在BAM里的Aβ同样在发力。为了验证Aβ产生的影响，科学家用Aβ处理小鼠的巨噬细胞，果然发现了细胞周期的停滞和端粒缩短。同样用荧光标记其中的迁移体，发现Aβ显著诱导了迁移体的生成。

图注：上为对照组，下为Aβ组，迁移体用绿色荧光标记，可以看出从Aβ处理初期就显著诱导了迁移体的产生。

整个牌阵要通畅，还有不可或缺的一步，就是确认迁移体产生的影响。

科学家分别将3月龄和18月龄的小鼠脑中的迁移体转移到3月龄的年轻小鼠脑中，首先观察到了迁移体在脑中分散——这是为了表明，这里的影响真的是由转移过去的迁移体产生的。然后不出意外地观察到了小鼠脑细胞周期的停滞，并且在行为学实验中观察到了显著的认知下降。

图注：不同组小鼠接受水迷宫实验的图像，图上侧为雌性小鼠，下侧为雄性小鼠，右侧图表中红色反映了接受18月龄小鼠脑中迁移体的年轻小鼠，记忆力显示出了显著的下降

自此牌阵倒塌，衰老到BAM到Aβ到迁移体再到加强衰老的路径得到展示。

AIM和小胶质细胞的交易

Hold on hold on，我们还没解决其中最重要的问题——到，底，是，谁，啊？

前面说了，迁移体是BAM迁移时留下的囊泡，可它毕竟只是一个“快递盒”，我们需要把它拆开，查看到底是什么货物在发生关键作用。

学者关注到一种叫做巨噬细胞凋亡抑制因子（AIM）的东西，它就是迁移体中的主要相关货物[2]。实验发现，AIM的表达会随着小鼠年龄的增加大幅上升，并且显示出了诱导衰老的作用。

图注：AIM在18月龄小鼠的迁移体中表达是3月龄小鼠的三倍左右

负责“签收”AIM的对象也不要放过，科学家对所有的受体做了流式分析，发现其中最多的就是小胶质细胞。并且，通过对所有的受体各自进行刺激，也是小胶质细胞，显示出了衰老标志物显著的上升。

也就是说，其他脑内细胞确实也会签收一些AIM，但是摄取量以及受到的影响都远远不如小胶质细胞。

图注：对所有迁移体的受体进行了分析，其中含量最高的Microglia就是小胶质细胞。

答案昭然若揭了，肯定就是你一直在偷偷和AIM接头了吧！

严谨的科学家又多验证了一步——有没有可能小胶质细胞就是单纯喜欢收快递呢？说不定是其他货物诱导的衰老？

并不是的。

图注：红色为18月龄小鼠迁移体诱导小胶质细胞的衰老表型，蓝色为去除AIM后，衰老表型显著回落

科学家实验发现，只有老年迁移体才能让小胶质细胞显著表现衰老表型，而去除AIM后则会出现大幅的回落。

迁移体包裹已丢件

既然是“快递”，就可以截留。

之前已经有文章证明，四次跨膜蛋白4（TSPAN4）是参与迁移体组装的重要蛋白[3]，于是科学家设计了一种脂质体包裹的TSPAN4靶向siRNA。什么意思呢？就是让迁移体包裹的构成过程中少一个关键封条，让快递迟迟无法组装成功，成批包含AIM的包裹被截停在仓库，小胶质细胞收不到件，整个牌阵便戛然而止。

科学家把脂质体封存的TSPAN4靶向siRNA直接注射到老年小鼠的脑脊液里，观察到了迁移体生成的大幅下降，小胶质细胞的衰老过程也得到抑制，还了同样的行为学实验，发现老年小鼠的记忆力得到了显著的回升。

图注：不同组小鼠接受水迷宫实验的图像，图上侧为雌性小鼠，下侧为雄性小鼠，右侧图表中蓝色反映了接受接受干预的老年小鼠指标，记忆力显示出了显著的回升。

把视线从这一张单独的骨牌拉远，科学家返回去检验了老年小鼠的其他神经功能，不仅看到了小胶质细胞工作能力的上升，还观察到了白质完整性和海马中神经元活动的增强。

我们欣喜地发现，小小地截留这些传递衰老的包裹，抽掉一张骨牌，改善了大脑的神经功能，整座大脑重新排成青春的直线。

不只是一张骨牌

回到开头，我们说，衰老是自我加强的、是级联放大的，这称不上一个好消息。

但是这个实验给了我们一个新的机会：抗衰老也可以不是单兵作战。干预的时机可以更早、切口可以更小——只要小小地抽走一张骨牌。

古有女娲补天，五彩石可以填上天的窟窿；现在谁又能说，随着衰老而发生的认知缺口，无法通过这一块块骨牌填平呢？

[本文的名称是《Senescent-like border-associated macrophages regulate cognitive aging via migrasome-mediated induction of paracrine senescence in microlia》，发表于《Nature Aging》，通讯作者是中山大学附属第三医院神经内科主任医师陆正齐教授、副研究员蔡蔚，胡梦颜、康新梅、刘芷若为共同第一作者。本研究资助来源：国家自然科学基金（82271348、82471338、82471335、82171307、81971110）、广东省基础与应用基础研究基金（2024B1515020021）、中国博士后科学基金（2023M744023）、广东省科技计划项目（2023B1212060018）、广州市脑科学重点研究计划（202206060001）、广州市科技计划重点项目（202007030010）、广州市科技计划项目（202201020588）以及广州市校（院）联合资助（登峰医院）市级重点实验室建设项目（202102010009）