专家点评 Science | 毛志勇团队阐明长寿动物裸鼹鼠cGAS促进DNA修复以延缓衰老的分子机制

点评 | 刘光慧（中国科学院动物研究所）、朱卫国（深圳大学）、徐平龙（浙江大学）

DNA修复能力是决定物种寿命的关键因素。裸鼹鼠（Heterocephalus glaber，Naked mole-rat）作为最长寿的啮齿类动物（寿命约40年），展现出对多种疾病的高度抵抗。因此，探索其健康维持机制一直是衰老研究的热点。尽管已有研究表明裸鼹鼠具备强大的基因组稳定性维持能力，但其背后的特异性分子调控机制尚不清晰。阐明裸鼹鼠独特的DNA修复机制，不仅有助于深入理解基因组稳定性与长寿之间的功能关联，更将为开发潜在的衰老干预及长寿促进新策略提供关键线索。

2025年10月9日，同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院毛志勇教授团队在Science期刊发表题为 A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging 的研究论文，首次揭示裸鼹鼠通过cGAS蛋白的适应性演化，将这一人类细胞中的DNA修复抑制因子转化为修复增强因子，为抗衰老干预提供新靶点。

在2018年，同济大学/附属妇产科医院毛志勇团队与同济大学/附属肺科医院戈宝学团队合作发现，人类cGAS在DNA损伤后会入核并抑制同源重组修复（HR），导致基因组不稳定。而有趣的是，本研究发现裸鼹鼠cGAS的功能发生颠覆性逆转——它可显著提升HR修复能力。通过酶活突变体实验，团队证实该功能独立于cGAS经典的DNA感应通路。机制研究表明，过表达裸鼹鼠cGAS可加速关键修复因子RAD51的招募，减少DNA损伤积累；反之敲降cGAS则加剧基因组不稳定。

为了理解这一现象背后的分子原因，团队成员利用前期开发的DNA修复报告系统对关键区段及功能位点进行筛选，最终锁定了裸鼹鼠cGAS的C端结构域中4个进化特异的氨基酸（S463, E511, Y527, T530）。突变裸鼹鼠cGAS的上述位点导致其丧失修复促进能力；反之将这4个位点引入人类cGAS，可消除其对HR的抑制。

为了进一步解析上述位点的分子功能，团队成员通过染色质滞留实验发现裸鼹鼠cGAS可在DNA损伤后比人类同源蛋白更持久地停留在染色质，而这是由于4个氨基酸变异降低了cGAS的K48泛素化修饰，削弱其与解离酶P97的互作，从而阻止其从损伤位点提前解离。团队成员还通过质谱实验发现：cGAS可与FANCI与RAD50发生相互作用，并强力促进FANCI与RAD50间的相互作用。FANCI通常被认为是一种参与交联修复的蛋白，团队首次证实FANCI能协同RAD50调控HR修复。敲降FANCI与RAD50显著抑制了裸鼹鼠cGAS对HR修复因子RAD51招募的促进功能，证明FANCI与RAD50是裸鼹鼠cGAS调控HR修复的关键靶点。

这一分子序列的改变是否有助于裸鼹鼠的长寿？团队成员发现：表达裸鼹鼠cGAS显著降低辐射诱导的细胞衰老，4个氨基酸位点对于该功能至关重要；而将裸鼹鼠4个位点引入人类cGAS，可抵消其对细胞衰老的促进作用。为评判这4个位点的生理功能，团队在果蝇中表达裸鼹鼠cGAS，发现肠道功能、运动能力均得到改善，果蝇的生殖衰老亦显著延迟。而更令人激动的是，裸鼹鼠cGAS还可延长果蝇寿命。与上述结论一致，在裸鼹鼠cGAS中引入4个突变可消除这些有益效应；而在人类cGAS中引入裸鼹鼠的对应4个氨基酸突变有助于遏制其对衰老的推动作用。团队成员亦开展了初步的小鼠水平研究，发现利用AAV病毒介导裸鼹鼠cGAS的过表达可有助于抵抗小鼠多器官衰老，降低系统炎症并延长健康寿命。这些结果提示：裸鼹鼠cGAS有助于个体的健康增龄及长寿。

图：裸鼹鼠cGAS 促进HR修复拮抗衰老

总之，该项比较生物学研究首次揭示长寿物种通过DNA修复抑制因子cGAS的蛋白序列变化以增强基因组稳定性，为理解衰老的分子演化提供新范式。本研究还通过揭示裸鼹鼠cGAS–FANCI–RAD50的分子调控轴，丰富了对DNA修复调控网络的认识。此外，本研究成果为开发靶向cGAS的DNA修复干预疗法奠定基础，提示未来或可通过小分子药物或基因编辑等模拟裸鼹鼠特有变异，为人类对抗衰老及健康长寿开辟新路径。

同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院毛志勇教授和蒋颖副教授为该工作的共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院陈御助理教授和陈芷茜博士研究生为该工作的并列第一作者。该研究还得到同济大学刘海鹏教授、孙方霖教授、袁健教授，中科院武汉病毒研究所罗敏华研究员，中南大学谭嵘副教授及复旦大学谭理副研究员的鼎力支持。

专家点评

刘光慧（中国科学院动物研究所，研究员）：

毛志勇教授长期开展衰老与DNA修复领域的交叉研究，致力于衰老干预新策略的开发。在该研究中，其团队独辟蹊径，巧妙地利用长寿动物裸鼹鼠开展了比较生物学研究，为解析衰老及长寿机制提供了全新思路。

本研究在模式生物中证实靶向增强DNA修复的调控因子可延缓多器官衰老并延长健康寿命。裸鼹鼠cGAS通过4个关键氨基酸变异，在三个层面展现了强大抗衰效应：第一，细胞层面：过表达裸鼹鼠cGAS显著降低辐射诱导的衰老；第二，在无脊椎模型中，裸鼹鼠cGAS有助于降低果蝇肠干细胞过度增殖，维持肠道屏障，改善肠道功能；此外，裸鼹鼠cGAS还可提升果蝇运动能力，延迟生殖衰老出现；最令人印象深刻的在于裸鼹鼠cGAS可有助寿命的显著延长；第三，在哺乳动物模型中，AAV递送裸鼹鼠cGAS至17月龄小鼠有助于降低系统炎症，减少多器官衰老标志，改善肾功能并降低衰弱指数。

在应用潜力方面，毛志勇团队的深入研究揭示了裸鼹鼠cGAS抗衰机制的可转化性：裸鼹鼠型cGAS的4位点突变可突破物种界限，在果蝇、小鼠及人类细胞等多种衰老模型中展现衰老延缓及健康促进效果。在细胞中，裸鼹鼠cGAS可增强修复以抑制辐射导致的细胞衰老；在果蝇中，表达裸鼹鼠cGAS可年轻化转录组，并有助于寿命延长；而携带裸鼹鼠cGAS基因的AAV的单次注射亦在小鼠的衰老表型抑制中显示出强大的功能。

该工作是比较衰老生物学研究中的经典范例，研究突破了"修复缺陷加速衰老"的认知局限，提示增强DNA修复可延缓衰老，为系统性抗衰干预奠定基础。

专家点评

朱卫国（深圳大学，特聘教授）：

同济大学毛志勇教授团队致力于解析DNA损伤修复的调控机制并建立其与衰老及相关疾病的内在关联。其团队长期致力于衰老生物学的机制研究，曾于数年前报道固有免疫调控因子cGAS可在DNA损伤后进入细胞核调控同源重组（HR）修复，而团队近日又在Science发表了一项研究，颠覆性地揭示了cGAS在长寿物种中的功能逆转——从传统认知中修复抑制的“恶”的因子变为稳定基因组的“善”的因子。该项研究利用裸鼹鼠为模型。 这种鼠类非常独特， 其寿命长达四十余年是普通鼠类的几十倍。 因此阐明裸鼹鼠的长寿机制将对人类的健康和福祉起不可估量的作用。在毛教授团队的该篇Science报道中发现裸鼹鼠的这种修复因子“恶” “善”改变仅仅依赖裸鼹鼠cGAS C端结构域中4个特异氨基酸序列的转变。分子机制研究表明：裸鼹鼠cGAS的4个位点变化通过降低K48泛素化修饰延长在染色质的滞留，可为后续因子的招募创造便利。有趣的是，该项工作还有两点提示：其一在FANCI这一传统认知中专司交联修复的核心因子能协同经典HR因子RAD50调控双链断裂修复。而通过构建FANCI-RAD50互作结构域缺失突变体，团队证明二者复合物的形成是HR效率提升的必要条件。其二，团队还发现裸鼹鼠中并未观测到PARP1-TIMELESS的相互作用，这提示裸鼹鼠DNA修复调控网络可能具有独特之处，充分理解其DNA修复的调控机制可能是未来的一个重要研究方向。

DNA修复通路是临床肿瘤治疗的关键靶点，而本研究结合其团队早期在SIRT6于DNA损伤修复中的不同功能一并提示靶向DNA修复可能还在未来对抗衰老及相关疾病的应用中大展拳脚。

专家点评

徐平龙（浙江大学，求是特聘教授）：

近年研究揭示cGAS具有经典固有免疫与核内非经典功能的分化。本研究聚焦cGAS这一核心的固有免疫受体，以裸鼹鼠切入点，发现cGAS C端四个关键氨基酸重构其DNA修复调控功能，且在灰松鼠与盲鼹鼠中出现部分趋同，提示该微小变异承载了明确的系统发育信号与功能重编程潜力。此重要发现有机衔接了分子进化和衰老生物学。

毛志勇团队通过系统发育分析，发现上述4个关键位点在裸鼹鼠谱系中逐步获得，突变独立于其固有免疫调控功能，在不影响经典固有免疫活性的同时，实现对DNA修复调控的功能逆转，显示出经由少数残基的进化改写如何定向重塑DNA修复网络。同时，裸鼹鼠cGAS的修复增强功能与其极端长寿表型相匹配，提示自然选择对基因组稳定性机制的优化。

更为重要的是，作者创新性地融汇了分子进化视角与衰老调控机制。炎性衰老是近年来衰老研究的焦点，以往工作指向cGAS是炎性衰老的重要调控因子。作者发现四位点不仅拮抗细胞与组织层面的炎性衰老，还显著延长寿命，提示自然选择可能通过优化基因组稳定性与炎症耦合来塑造极端长寿。因此，cGAS的裸鼹鼠变体实现了免疫感知功能与修复调控的去耦合与反转，从而为抗衰老干预提供了清晰的、可药理模拟的结构-功能靶点。这一创新工作不仅是对cGAS非经典功能的重要补充，更是一次将进化分子细节落实到个体衰老调控上的示范。

https://doi.org/10.1126/science.adp5056

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！