水痘病毒 “复活” 会增加痴呆风险？1 亿人数据告诉你答案

摘要：最近《 Nature Medicine》上发表了一项重磅研究，由 GSK、斯坦福大学等机构的团队联合完成。他们分析了美国超过 1 亿人的电子健康记录（EHR），足足跟踪了 16 年（2007-2023 年），还控制了近 400 个影响因素（比如年龄、基础病、就医习惯等）。最终发现： 水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）再激活（比如长带状疱疹）和 痴呆风险密切相关 —— 反复长带状疱疹的人，痴呆风险比只长过一次的高 7-9%；而打带状疱疹疫苗，能显著 降低痴呆风险，尤其是两剂重组疫苗（RZV）效果更好。更关键的是，这个研究把 VZV 再激活列为了 “可干预的痴呆风险因素”，给中老年人预防痴呆提供了新方向。 推荐阅读： 一、先搞懂：这个和痴呆有关的病毒，其实你早就认识

咱们大多数人小时候都长过水痘，痊愈后，水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）并不会完全从身体里消失，而是会 “潜伏” 在神经节里，比如脊髓或头部的神经中，一待就是几十年。

等咱们年纪大了、免疫力下降，或者遇到压力大、生病等情况，这个 “沉睡” 的病毒就可能 “复活”—— 医学上叫VZV 再激活。病毒再激活后，会沿着神经扩散，最常见的就是引发带状疱疹（HZ，俗称 “生蛇”） ：皮肤上长出一串疼痛的水泡，疼起来可能连衣服碰到都难受，还可能留下长期神经痛的后遗症。

之前就有研究怀疑，VZV 再激活可能和痴呆有关。比如有实验室发现，VZV 感染会让神经细胞产生更多 “amyloid-β 蛋白”（就是阿尔茨海默病患者大脑里堆积的 “老年斑” 主要成分），还可能让另一种疱疹病毒（HSV-1）也活跃起来，间接伤害大脑。但这些都是实验室结论，到底在真实人群里，VZV 再激活和痴呆有没有明确关系、关系有多大，一直没个准数 —— 这次的研究，就是要解决这个问题。

二、1 亿人数据 “说话”：带状疱疹和痴呆到底啥关系？

研究团队用了美国 Optum 数据库的信息，里面有超过 1 亿人的就医记录，涵盖 7000 多家医院和诊所。他们专门盯着 50 岁以上的人群（因为痴呆和带状疱疹都在这个年龄段高发），通过 “倾向评分匹配” 的方法，让对比组的人在年龄、基础病等近 400 个因素上都差不多，这样得出的结果才靠谱。

图1 研究设计图

1. 反复长带状疱疹，痴呆风险悄悄升

首先看 “VZV 再激活的负担” 和痴呆的关系：如果一个人长过两次以上带状疱疹，比只长过一次的人，在 3-9 年后得痴呆的风险高 7-9%（相对风险 RR=1.07-1.09，95% 置信区间包含 1.02-1.17，说明统计上很显著）。

简单说，病毒激活得越频繁，对大脑的 “伤害累积” 可能就越多，未来得痴呆的风险就越高。下面这个图就清晰对比了反复带状疱疹和单次带状疱疹人群的痴呆累积风险（橙色线是反复发病组，蓝色是单次发病组，橙色线始终在上面，说明风险更高）：

图 2 暴露因素与痴呆风险对比图

注：图中 Y 轴是 “累积风险（Cumulative Hazard）”，表示随访期间得痴呆的总概率；X 轴是随访时间（年）。表格为两组人群的随访数据：“At risk” 是该时间点仍在随访的人数，“Censored” 是失访或死亡的人数，“Events” 是发生痴呆的人数。

2. 打对带状疱疹疫苗，能给痴呆 “踩刹车”

既然 VZV 再激活会增加痴呆风险，那打带状疱疹疫苗、减少病毒激活，是不是就能降痴呆风险？研究团队做了个 “对照实验”：用23 价肺炎多糖疫苗（PPSV23） 当 “参照物”—— 这款疫苗和带状疱疹疫苗的推荐人群差不多（都是 50 岁以上），但不防带状疱疹，这样就能排除 “打疫苗的人更关注健康，所以痴呆风险低” 这种干扰。

结果很明显：

打减毒活带状疱疹疫苗（ZVL） 的人，3 年后得痴呆的风险比打肺炎疫苗的低 33%（RR=0.67，95% CI=0.65-0.70），5 年后仍低 27%（RR=0.73）；

打两剂重组带状疱疹疫苗（RZV） 的人，3 年后痴呆风险低 27%（RR=0.73，95% CI=0.66-0.80），而且两剂比一剂效果好 —— 打两剂的人，3 年痴呆风险比打一剂的低 24%，5 年低 19%。

下面两个图分别展示了 ZVL 和 RZV 与肺炎疫苗的对比，蓝色线（疫苗组）始终在红色线（肺炎疫苗组）下面，说明痴呆风险更低：

图3 疫苗类型/剂量与痴呆风险对比图

更惊喜的是，RZV 的效果比 ZVL 还好：打两剂 RZV 的人，5 年后痴呆风险比打 ZVL 的低 18%（RR=0.82，95% CI=0.69-0.98）。这也和之前的认知一致 ——RZV 是新一代疫苗，防带状疱疹的效果本身就比 ZVL 强（临床实验中 RZV 防带状疱疹效力 90% 以上，ZVL 只有 38%-70%）。

3. 疫苗保护力会 “过期”，痴呆风险也会 “回来”

不过有个点要注意：ZVL 的保护力会随时间衰减。研究跟踪了 15 年发现，ZVL 防带状疱疹的效果在 10 年后几乎消失，而它降低痴呆风险的效果也跟着 “缩水”—— 随着疫苗保护力下降，痴呆风险慢慢回升到和没打疫苗的人差不多（相对风险 RR 接近 1.0）。

下面这个图就展示了这种 “同步衰减”：橙色线是 ZVL 防带状疱疹的效果，蓝色线是防痴呆的效果，两条线趋势几乎一致，相关系数（Pearson’s R）达到 0.59，说明两者关联性很强。

图4 ZVL 保护力随时间衰减图

注：Y 轴是 “相对风险（ZVL/PPSV23）”，小于 1 表示疫苗组风险更低；X 轴是随访时间（年）。虚线是 “无效果线（RR=1.0）”，当曲线接近这条线，说明疫苗效果消失。

研究团队推测，这可能是因为疫苗只是 “延缓” 了痴呆进程，而不是 “阻止”—— 在疫苗保护力强的时候，病毒不激活，大脑伤害变慢；但一旦保护力下降，病毒重新活跃，痴呆进程又会加速。

4. 这两类人打疫苗，防痴呆效果更明显

还有个很重要的发现：女性和老年人（尤其是 80 岁以上）这类 “带状疱疹高风险人群”，打疫苗后降痴呆的效果更突出。

比如：

50 岁以上女性打 ZVL，3 年痴呆风险比打肺炎疫苗的低 35%（普通人群是 33%），5 年低 31%（普通人群是 27%）；

80-89 岁女性打两剂 RZV，3 年痴呆风险低 39%（普通人群是 27%），5 年低 27%（普通人群是 17%）。

这很好理解：这类人本身 VZV 再激活的风险高，大脑也更脆弱，所以疫苗带来的 “保护收益” 自然更大。下面这个图就是 80-89 岁女性打 RZV 和肺炎疫苗的痴呆风险对比：

图5 高风险人群疫苗效果对比图

三、研究靠谱吗？看看它的 “底气” 和 “遗憾” 1. 为啥这研究可信度高？

首先是数据量大：1 亿多人的真实就医记录，比之前的小样本研究更有说服力；其次是控制严格：近 400 个影响因素都匹配了，还用水痘疫苗和肺炎疫苗对比，排除了 “健康人群更爱打疫苗” 的干扰；最后是结果一致：不管是看病毒激活次数，还是疫苗类型、剂量、时间，结论都指向 “VZV 再激活增加痴呆风险，疫苗能降低风险”，没有矛盾。

2. 还有哪些问题没解决？

当然，研究也不是完美的。比如：

它是回顾性研究：只能看 “过去发生的事”，不能像临床试验那样随机分组，所以没法 100% 确定 “VZV 再激活就是痴呆的直接原因”（可能还有没发现的因素在中间起作用）；

RZV 随访时间短：RZV2017 年才在美国上市，目前最多只有 6 年随访数据，长期效果还得等；

没考虑遗传因素：比如 APOE 基因（阿尔茨海默病的风险基因）没纳入分析；

没研究 “亚临床再激活”：有些 VZV 再激活不会长带状疱疹（叫 “亚临床再激活”），这类激活会不会增加痴呆风险，还不清楚。

四、普通人该怎么做？给中老年人的实在建议

虽然研究还有局限，但对咱们普通人（尤其是中老年人）来说，已经有很明确的指导意义了：

50 岁以上人群，优先打带状疱疹疫苗：尤其是女性、有基础病（比如糖尿病、心血管病）的人 —— 不仅能防带状疱疹的剧痛，还可能降低痴呆风险。如果能选，优先选 RZV，并且按推荐打够两剂（通常两剂间隔 2-6 个月）；

打了 ZVL 的人，注意随访：如果之前打了 ZVL，超过 10 年的话，可以咨询医生要不要补打（目前还没有统一的补种指南，但可以关注后续研究）；

长过带状疱疹的人，别掉以轻心：尤其是反复长的，要更关注自己的认知状态（比如记东西、算题有没有变慢），定期做认知筛查；

别忽视 “免疫力”：VZV 再激活的核心诱因是免疫力下降，所以平时规律作息、适度运动、均衡饮食，保持免疫力稳定，也是预防的关键。

五、总结

这次的研究，相当于给咱们提了个醒：那个小时候长水痘留下的 “潜伏病毒”，可能是痴呆的 “隐形威胁”；但好在，我们有简单的干预办法 —— 打带状疱疹疫苗。虽然它不能完全 “杜绝” 痴呆风险，但能把一个 “不可控” 的风险，变成 “可预防” 的，这对越来越多的中老年人来说，已经是很宝贵的消息了。

希望未来能有更多研究，把 VZV 和痴呆的因果关系彻底搞清楚，也期待有更长效的疫苗出现 —— 让咱们既能远离带状疱疹的痛，也能更安心地守护大脑健康。