Aging Cell丨衰老椎间盘中软骨样细胞起源之谜破解：Hedgehog信号通路成为延缓退变新靶点

慢性腰痛是全球致残的首要原因，而其核心病理基础——椎间盘退行性变，是一个与年龄紧密相关的复杂过程。在退变中，椎间盘核心的髓核组织 逐渐由富有弹性的胶状物质转变为纤维软骨，髓核细胞 ( n ucleus pulposus cells , NP C s) 也从典型的“液泡化”状态转变为软骨样或纤维样细胞（统称为 软骨样细 胞 , c hondrocyte-like cells, CLCs ）【1-3】。

椎间盘 NP C s 起源于胚胎脊索，这一事实已被广泛认可。 然而，椎间盘随衰老出现的 CLCs 其细胞起源至今未有定论。部分谱系示踪研究（如利用 Krt19-CreER 等工具）支持 CLCs 由 NPs 转分化而来的观点；但亦有证据提示 ， CLCs 可能来源于非脊索谱系的细胞【4-6】。这一根本性争议长期悬置。此外，驱动 CLCs 在衰老过程中出现的关键上游分子机制亦不明确。解决上述问题，对发展针对椎间盘退变的靶向干预策略具有至关重要的意义。

近日， 浙大城市学院陈建权教授 研究团队 在 Aging Cell 上发表了题为 Dual-lineage chondrocyte-like cells in the nucleus pulposus of aging intervertebral discs are accelerated by Hedgehog signaling inactivation 的研究【7】。 该研究综合运用多种遗传谱系示踪模型 ， 明确揭示了 CLCs 在衰老椎间盘中具有双重细胞起源， 并证实 Hedgehog （ Hh ）信号通路是维持髓核正常细胞表型、抑制 CLCs 病理积累、延缓椎间盘退变的关键内在机制。

为了在衰老过程中精确追溯 CLC s 的 细胞 起源，研究团队 采用了两类经典 的 遗传谱系示踪模型 ：利用 Shh-Cre 模型永久标记脊索及其衍生的髓核细胞；利用 Gli1-CreERT2 模型 在 成年阶段诱导标记非脊索来源的 Gli1⁺ 祖细胞 。通过对老年小鼠椎间盘的 细胞分布 分析，他们成功鉴定出三种形态和分子标志各异的 CLC s 亚型：

1. Nested- CLC （ N-CLCs ） ：被致密细胞外基质分隔，多数表达 NPs 标志 物 Krt19 。

2. Clustered- CLC （ C-CLCs ） ： 形成大的细胞簇（ >3 个细胞）， 大部分丢失 Krt19 表达。

3. Disordered- CLC （ D-CLCs ） ：呈单个或 小簇 的无序分布，完全不表达 Krt19 。

谱系示踪结果显示： N-CLCs 与 C-CLCs 均来源于 Shh-Cre 标记的脊索源性细胞，而 D-CLCs 则几乎全部来自 Gli1⁺ 的非脊索源性祖细胞。 该结果直接弥合既往争议 ， 揭示衰老过程中 CLC 具有 “ 双重起源 ” ：在退变早期，脊索来源的 NPCs 先转分化为 N-CLC s ，进而演变为 C-CLC s ；随着退变加剧， Gli1⁺ 非脊索细胞迁入髓核并分化为 D-CLC s ，最终取代前者。 以往结论冲突， 实 为 观察时间窗口和所关注的 CLC s 亚型不同所致。

在明确细胞起源后，研究进一步探究其调控机制。 为此， 研究人员利用 Agc1-CreERT2 小鼠， 在成年 期 （ 2 月龄）的椎间盘细胞中条件性敲除了 Hedgehog ( Hh ) 信号通路的关键 元件 Smo 。 结果发现， 与对照 d 相比， Smo 敲除小 的 鼠椎间盘 在 初期（ 6 月龄）仅 出现 轻微退变， 然而至 14 月龄时， ， 其 退变显著 加剧 ，并伴随着 Krt19 ⁺ N-CLCs ( 脊索来源 ) 和 Krt19 ⁻ D-CLCs ( 非脊索来源 ) 两 类细胞 明显增 多 。这一关键实验证明， 椎间盘内在的 Hh 信号通路在生理衰老过程中，持续发挥着抑制双重来源 CLCs 扩张的保护性作用 。

综上所述， 该 研究 系统地 描绘 了 椎间盘退变 的 细胞 动态演变图谱，并确立了 Hh 信号通路的核心调控地位。 这项工作不仅解决了领域内关于 CLC 起源的长期争论，更将 Hh 信号通路确立为维持椎间盘健康的核心保护机制，为未来开发通过激活 Hh 信号来治疗椎间盘退行性疾病的靶向疗法奠定了坚实的理论基础。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70248

制版人：十一

参考文献

1. Knezevic, N. N., K. D. Candido, J. W. S. Vlaeyen , J. Van Zundert, and S. P. Cohen. 2021. “ Low Back Pain. ”Lancet398, no. 10294: 78 – 92. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00733-9.

2. Zhang, L., S. Hu, C. Xiu, et al. 2024. “ Intervertebral Disc- Intrinsic Hedgehog Signaling Maintains Disc Cell Phenotypes and Prevents Disc Degeneration Through Both Cell Autonomous and Non- Autonomous Mechanisms. ”Cellular and Molecular Life Sciences81, no. 1: 74. https://doi.org/10.1007/s00018-023-05106-x .

3. Au, T. Y. K., T. K. Lam, Y. Peng, et al. 2020. “ Transformation of Resident Notochord- Descendent Nucleus Pulposus Cells in Mouse Injury-Induced Fibrotic Intervertebral Discs. ”Aging Cell19, no. 11: e13254. https://doi.org/10.1111/acel.13254 .

4. McCann, M. R., O. J. Tamplin, J. Rossant , and C. A. Seguin. 2012. “ Tracing Notochord- Derived Cells Using a Noto- Cre Mouse: Implications for Intervertebral Disc Development. ”Disease Models & Mechanisms5, no. 1: 73 – 82. https://doi.org/10.1242/dmm.008128 .

5. Mohanty, S., R. Pinelli, P. Pricop, T. J. Albert, and C. L. Dahia. 2019. “ Chondrocyte- Like Nested Cells in the Aged Intervertebral Disc Are Late- Stage Nucleus Pulposus Cells. ”Aging Cell18, no. 5: e13006. https://doi.org/10.1111/acel.13006 .

6. Kim, K. W., T. H. Lim, J. G. Kim, S. T. Jeong, K. Masuda, and H. S. An. 2003. “ The Origin of Chondrocytes in the Nucleus Pulposus and Histologic Findings Associated With the Transition of a Notochordal Nucleus Pulposus to a Fibrocartilaginous Nucleus Pulposus in Intact Rabbit Intervertebral Discs. ” Spine (Phila Pa 1976) 28, no. 10: 982 – 990. https://doi.org/10.1097/01. BRS.0000061986.03886.4F.

7. Zhang L, Xiu C, You H, Chen J. 2025. “ Dual-Lineage Chondrocyte-Like Cells in the Nucleus Pulposus of Aging Intervertebral Discs Are Accelerated by Hedgehog Signaling Inactivation. ”Aging Cell. 22: e70248. https://doi.org/10.1111/acel.70248 .

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。