十年内第三位日本科学家获诺贝尔生理学或医学奖，免疫领域“梅开二度”

10月6日，日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）与两位美国科学家玛丽·布伦科（Mary Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）被共同授予诺贝尔生理学或医学奖。他们因在“外周免疫耐受方面的发现”获得表彰。

坂口志文也成为近十年来第三位被授予诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家。大隅良典和本庶佑分别获得2016年及2018年的诺贝尔生理学或医学奖。而最近的两次日本科学家获奖都是在免疫调节领域。

第一财经记者了解到，来自日本大阪大学的坂口志文与中国众多高校和医学院联系密切，曾多次前往中国参加学术活动。

免疫系统中的“和平使者”

坂口志文等三位获奖者的研究揭示了免疫系统如何避免攻击自身组织的关键机制。瑞典卡罗林斯卡学院风湿病学教授玛丽·瓦伦-赫勒纽斯（Marie Wahren-Herlenius）表示：“今年的奖项关乎人类如何控制我们的免疫系统，使其能够对抗无数微生物病原的同时，仍能避免自身免疫性疾病。”

他们的发现也为自身免疫性疾病、癌症和器官移植治疗开辟了全新方向。诺奖评委会在一份声明中指出，这项发现为新的研究领域奠定了基础，并推动新疗法的开发，例如针对癌症和自身免疫性疾病的疗法。

“坂口志文终于等来了诺贝尔奖！”上海交通大学医学院教授王宏林在诺奖公布后对第一财经记者表示。他认为，尽管在调节性T细胞这一特定免疫调节领域的临床应用还有待时日，中途也有不少科学家选择放弃，但丝毫不影响坂口志文等科学家的发现在外周免疫耐受中的重要作用。

坂口志文在研究中发现了一类此前未被识别的T细胞亚群，颠覆了当时学界普遍认为免疫耐受仅通过胸腺内清除异常T细胞（即中枢耐受）实现的传统认知。

玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔两位美国科学家发现了Foxp3基因调节T细胞的关键作用。而坂口志文将这些发现整合起来，证明了其中的因果关联。

坂口志文曾在去年11月的一次关于新型免疫疗法的演讲中表示：“调节性T细胞在免疫系统中是一个‘和平使者’的角色，通过抑制异常的免疫反应来维持自体免疫耐受，防止自身免疫性疾病的发生。”

他解释称，免疫系统拥有高超的“自我”和“非自我”的识别能力，通过调节性T细胞防止过度免疫，人体展现出了复杂又严密的平衡能力。他看好调节性T细胞在肿瘤免疫、移植医学和过敏性疾病治疗中的应用前景。

临床应用尚未出现

“坂口志文证明调节性T淋巴细胞能在胸腺外持续调控免疫反应，也是自身免疫的重要调节机制，完善了人们对免疫耐受的认知，可以视为开启了人类理解外周免疫系统调节的新纪元。”复旦大学上海医学院副院长朱同玉、器官移植专家朱同玉教授对第一财经记者表示。

朱同玉认为，器官移植、自身免疫病等研究很大一部分是基于对调节性淋巴细胞理解的基础上。“我们团队也在进行调节性T淋巴细胞诱导免疫耐受、治疗排斥反应、移植物抗宿主反应等方面的研究，希望能在器官移植方面取得进展。”他说道。

不过，坂口志文等人的发现距离真正开发出应用于临床的疗法还有很长的路。王宏林表示，这是由于Foxp3与调节性T细胞在体内非常异质，应用于临床疾病的治疗仍然充满挑战。

在谈及调节性T细胞临床转化的具体挑战时，王宏林对第一财经记者表示：“人类疾病的病因学极其复杂，涉及基因与环境的交互作用。尽管Foxp3基因缺失、突变会引发小鼠自身免疫性疾病或人类严重自身免疫病IPEX，但人类大部分自身免疫性疾病发生发展与Foxp3基因表达异常的明确关系仍需进一步临床验证。”

但他相信，随着人们对疾病机制的理解越来越深入，未来免疫治疗的发展一定会转向更精细的“调控平衡”。

王宏林表示，重要的是这一基础研究发现在自身免疫性疾病、器官移植、肿瘤等领域已开始转化为临床应用，多项基于调节性T细胞的疗法正处于临床试验阶段，而要将这些疗法广泛应用于临床，还需要克服诸多难题。“包括如何通过药物分子在体内调控调节性T细胞的质量（保持其TCR的多样性或特异性）和数量，如何确保回输的调节性T细胞在体内的稳定性、减少其异质性，以及如何避免调节性T细胞潜在的副作用。”他说道。

也有科学家认为，相比调节性T细胞的发现，CAR-T细胞更有资格获得诺奖。“调节性T细胞体外扩增比较困难，目前还没有出现成功的临床应用。”一位免疫医学研究员对第一财经记者表示，“目前CD19 CAR-T治疗自免临床效果不错，这也可能会进一步压缩调节性T细胞未来的临床应用空间。”

值班编辑：苏小