致敬时代 | 从“沉默杀手”到99%治愈率！这项诺奖成果改写了人类抗病毒史

（来源：药明康德）

转自：药明康德

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。

四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。

10月6日起，2025年诺贝尔奖将陆续揭晓。走过125载辉煌历程，诺贝尔奖不仅表彰了无数影响深远的科学里程碑，更见证了这些重大成果如何攻克曾经无药可治的疾病，为人类带来改写治疗格局的全新疗法。在今年的获奖者揭晓之前，让我们从丙肝病毒的发现故事出发，回顾那些近年来彻底改变医疗实践的诺奖成果。

揪出隐匿病毒：丙肝病毒的发现之旅

1976年，巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士站在斯德哥尔摩音乐厅的舞台中央，领取诺贝尔生理学或医学奖的荣耀。这位科学家发现了乙肝病毒表面抗原（HBsAg），并由此开发出筛查检测方法和全球首个病毒性肝炎疫苗，为人类对抗肝炎的战役奠定了基石。

人类对肝炎的认知源远流长，最早可追溯至约公元前400年。被誉为西方医学之父的希波克拉底曾记录下“流行性黄疸”的独特病程，描绘了患者的症状。然而直到20世纪中叶，科学界才真正开始揭开这种致命疾病的面纱，逐步发现了乙肝病毒（HBV）和甲肝病毒。

布隆伯格博士的发现挽救了无数生命，但人类对抗肝炎的战役还远未结束。美国国立卫生研究院的年轻科学家哈维·阿尔特（Harvey Alter）博士发现，乙肝和甲肝病毒并不是肝炎病毒的全部——即便排除了HBV阳性献血者，仍有高达80%的输血后肝炎病例无法解释。一种更为隐匿的肝炎类型浮出水面。1975年，阿尔特博士和同事将这种疾病暂时称作“非甲非乙型肝炎”。受限于当时的技术，这种病原体的真面目依然隐藏在迷雾中。

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进入20世纪80年代，揭秘丙肝病毒的接力棒交到了迈克尔·霍顿（Michael Houghton）博士手中。当传统方法已经山穷水尽，他带领团队另辟蹊径，采用当时新兴的分子生物学技术，承担起分离病毒基因序列的艰巨工作。霍顿博士等研究者从感染非甲非乙型肝炎的黑猩猩血浆中提取遗传物质，创建了DNA片段文库。他们猜测，其中隐藏着来自未知病毒的序列，而在肝炎患者的血液中，应该就存在针对这种病毒的抗体。经过全面搜索，一个阳性克隆终于出现了。进一步的研究证实，这是一种属于黄病毒家族的新型RNA病毒，霍顿团队将其命名为丙型肝炎病毒（HCV）。

丙型肝炎病毒的发现具有决定性意义，但这个故事还缺少一个关键拼图：HCV本身会导致肝炎吗？

完成这“临门一脚”的，是圣路易斯华盛顿大学的查尔斯·赖斯（Charles Rice）博士。他与合作者注意到，HCV基因组末端有一个保守的非编码区域，他们怀疑该区域可能对病毒复制至关重要。赖斯博士团队构建了包含这个保守区域“共有序列”的HCV RNA分子。将其注射到黑猩猩肝脏中之后，他们成功观察到了病毒的复制以及典型的肝炎临床症状。1997年，赖斯博士等人还开发出了让丙肝病毒高效复制的细胞系，使得科学家们能够在实验室中研究HCV并开发针对性药物。

至此，丙型肝炎病毒的发现之旅有了圆满的结果。2020年，这三位科学家共同荣获诺贝尔生理学或医学奖。而在他们摘得诺奖时，丙肝治疗在过去的二十多年间已经发生了翻天覆地的变化。

▲2020年的诺贝尔生理学或医学奖得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士（图片来源：参考资料[1]）

在三位科学家的发现之前，丙肝的有效治疗方案仅限于广谱抗病毒药物利巴韦林合并干扰素治疗。不过，这种“广撒网”的治疗方案可能会导致严重的不良反应。随着赖斯博士实现丙肝病毒的体外培养，科学家们筛选出了多个关键的抗丙肝病毒靶点，包括NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶。这些靶点发现最终开花结果，彻底改写了丙肝治疗历史。

自2011年起，一系列首批直接抗丙肝病毒药物陆续经美国FDA批准上市。这类药物靶向了丙肝病毒生活周期所必需的NS3/4A蛋白酶。它们与干扰素和利巴韦林联用，将临床治愈率从40%提高到了80%以上。不过，这种联合疗法仍可能存在副作用，并且患者容易产生耐药性。

2013年，NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）获FDA批准问世，成为丙肝攻坚史上的一座里程碑。NS5B RNA聚合酶负责丙肝病毒的RNA复制，索非布韦直接靶向这种酶，无需干扰素就能发挥作用。在临床试验中，索非布韦与利巴韦林联用，对丙肝2型和3型患者的治愈率达到100%。这款改变丙肝治疗格局的药物，也被《细胞》杂志称作“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。

此后，更多直接抗病毒药物陆续问世，为更多丙肝患者带来新疗法。其中，默沙东（MSD）的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）在2016年获FDA批准上市，这款疗法包含NS5A（一种调节丙肝病毒复制的蛋白）抑制剂elbasvir，以及NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir。作为丙肝新药发现和开发的又一重大成就，Zepatier的出现进一步拓展了治疗范围。美国化学会（American Chemical Society）于2017年授予了Zepatier研发团队年度“化学英雄”奖，药明康德也有幸为这款药物提供赋能。

与此同时，一系列泛基因型丙肝药物也相继获批上市，为患者带来了更多、更便利的治疗选择。今年的一篇《柳叶刀》论文指出，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。

在众多科研人员的努力下，丙肝这种难治的“沉默杀手”，迎来了被治愈甚至完全消灭的曙光。世界卫生组织（WHO）已经将“2030年消除丙肝”作为全球公共卫生目标。药明康德在成立至今的25年里，也积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边，为战胜丙肝这一顽疾贡献了力量。

破解基因开关：从线虫到革命性RNAi疗法

在诺贝尔奖的辉煌历程中，还有更多获得诺奖认可的重要成果，为全新的治疗模式打开了大门。如今备受关注的RNA干扰（RNAi）疗法，就源自一项20多年前的诺奖成果。

1994年，刚刚在马萨诸塞大学医学院建立实验室的克雷格·梅洛（Craig Mello）博士，对一种反义RNA注射技术产生了兴趣。这项技术可以在线虫中沉默基因的表达，梅洛与团队应用这项技术研究线虫时，观察到了一系列令人费解的现象：接受了RNA注射以沉默特定基因的线虫胚胎，竟将沉默效应传递了数代。更神奇的是，RNA无需直接递送至生殖细胞，其注射到体内任何部位都足以诱导干扰，扩散至生殖细胞并传递给后代。

为了理解RNA如何调控基因表达，梅洛找到了卡内基研究所的安德鲁·菲尔（Andrew Fire）博士。两位早有合作的科学家一拍即合，向线虫基因表达的调控机制发起了挑战。

当他们分别向线虫体内注射编码肌肉蛋白的mRNA及其反义RNA时，线虫安然无恙；但当mRNA与反义RNA一同被注射进线虫体内，线虫表现出了奇特的抽搐现象，这与完全缺失该肌肉蛋白基因的线虫如出一辙。

关键就在于mRNA及其反义RNA相遇时，形成的双链RNA。进一步的研究发现，RNA干扰机制通过双链RNA使基因沉默，这种“RNA干扰”现象不仅能特异性地靶向与注射RNA对应的基因，还可在细胞间传播，甚至遗传给后代。

1998年，两位科学家将RNA干扰（即RNAi）机制的发现发表在《自然》杂志上。这一划时代的发现迅速引爆了全球学术界，它揭示了一种控制遗传信息流动的自然机制，也开启了一个全新的研究领域，让科学家们看到了通过沉默致病基因来治疗疾病的巨大潜力。

论文发表仅8年后，两位科学家便荣获2006年诺贝尔生理学或医学奖。在此之后，RNAi技术的科学转化进展也进一步印证了这项成果的巨大价值。

在RNAi机制的论文诞生整整20年后，FDA批准了首款衍生自RNAi技术的小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro上市，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）、Amvuttra（vutrisiran）、Rivfloza（nedosiran）、Qfitlia（fitusiran）等RNAi疗法陆续获批问世，为多种遗传性疾病、心血管疾病、神经系统疾病等带来革命性治疗选择。

如今，包括RNAi疗法在内的寡核苷酸疗法领域，正在不断涌现出新的治疗机遇。作为医药创新的赋能者，药明康德也在2018年正式推出了新分子平台WuXi TIDES，搭建了为寡核苷酸、多肽及复杂化学偶联药物开发提供一体化服务的CRDMO平台，覆盖从药物发现、CMC开发及商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，造福全球病患。

更多源自诺奖的下一代疗法

正如丙肝病毒与RNAi机制的发现，在诺贝尔奖的百年历史上，获奖成果的临床转化，为现代医学奠定了坚实的基石。尤其在本世纪，源自诺奖成果的创新疗法让曾经“不可成药”的靶点不再遥不可及，很多一度无药可治的疾病患者迎来了生命曙光。

例如，在今天掀起研发热潮的靶向蛋白降解疗法（TPD），其理论基础就源自2004年的诺贝尔化学奖。那一年，阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）博士，以及他曾经的学生阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）博士与合作者欧文·罗斯（Irwin Rose）博士因发现了“泛素介导的蛋白降解系统”而摘得殊荣。自20世纪70年代起，经过十余年的探索，他们揭示了细胞如何像使用“标签”一样，利用泛素分子标记需要被清除的蛋白质，并通过蛋白酶体将其降解。在这项发现的基础上，科学家们提出了通过小分子连接蛋白质与泛素连接酶，驱动蛋白质泛素化降解的全新策略，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）就此成型。近年来，各类靶向蛋白降解技术百花齐放，这类具有攻克“不可成药”潜力的分子，正从诺奖的基础科学走向临床现实。在这一领域，药明康德亦深耕多年，目前已与150多家企业建立TPD相关合作，合成了超过18.8万种复杂TPD化合物。其中，70多个项目已进入临床前候选阶段，10余项进展至后期开发，持续推动这类疗法从概念走向临床。

2019年诺贝尔生理学或医学奖表彰的氧感知通路，同样为创新疗法提供了核心灵感。这一年，威廉·凯林（William Kaelin）博士与彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）博士、以及格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）博士共同获得诺奖。这些科学家发现了缺氧诱导因子HIF-1，并且揭示了VHL蛋白如何通过氧依赖性的方式调控HIF-1的降解。其中，凯林博士进一步揭示了一类被称作希佩尔-林道综合征（VHL disease）的遗传性肾癌病因与HIF通路的直接联系，并阐明了VHL的发病机制。在诺奖颁发的短短两年后，FDA于2021年批准了belzutifan上市，用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌，为无数患者带来了新生。

图片来源：123RF

回顾这些诺奖成果从基础发现到临床应用的历程，一条条将科学理想变为生命奇迹的转化路径清晰可见。在本文介绍的多项创新疗法中，药明康德也为合作伙伴提供了赋能支持。随着2025年诺贝尔奖的揭晓在即，我们期待下一次能够改写人类健康未来的伟大发现，也坚信将有更多科学发现将照亮更多未被满足的临床需求，为全人类带来福祉。药明康德也将与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法从萌芽到开花结果，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。

参考资料：

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/

[2] The discovery of Hepatitis C virus. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/advanced-information/

[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/press-release/

[4] How cells sense and adapt to oxygen availability. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/

[5] The Nobel Prize in Chemistry 2004. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/press-release/