Cell子刊封面：许琛琦/施小山/王皞鹏合作揭示TCR信号多样性的脂质静电调控机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

作为抗原受体，T 细胞受体（TCR）-CD3 复合物在 CD3 亚基中包含一组免疫受体酪氨酸活化基序（Immunoreceptor activation tyrosine-based motif，ITAM），以转导多种抗原信号，但 TCR 信号多样性的潜在机制仍不清楚。

2025 年 10 月 2 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦课题组、中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所施小山课题组与上海科技大学王皞鹏课题组合作，在 Cell 子刊Molecular Cell上发表了题为：Lipid-regulated phosphorylation hierarchy of the T cell receptor tyrosine motifs 的研究论文，该研究被选为封面论文。

该研究利用核磁共振、定量质谱和细胞实验，解析了TCR-CD3复合物中关键信号亚基CD3ζ的胞内区结构以及磷酸化规律，揭示了正电基序（Basic residue Rich Sequence，BRS）与脂质相互作用在其中的关键调控机制，同时提出了 CD3ζ 磷酸化不充分是 T 细胞功能耗竭的诱因之一，为合成免疫受体的理性设计提供了新思路。

封面图：六孔长笛象征着 TCR 复合物的关键信号亚基 CD3ζ，其含有六个酪氨酸磷酸化位点。正如覆盖或揭开不同的孔会产生不同的声音一样，不同酪氨酸的磷酸化和去磷酸化会产生不同的信号输出。该研究描述了 CD3ζ 细胞质尾部的核磁共振结构和磷酸化动力学，突出了构象动力学如何支撑 TCR 信号转导的功能多样性。该封面图由许琛琦课题组的张雨萌绘制。

在这项最新研究中，研究团队揭示了TCR-CD3复合物中关键信号亚基CD3ζ的结构和功能异质性。利用核磁共振光谱技术，对动态 CD3ζ 细胞质结构域的膜结合结构进行了表征。ITAM1、ITAM2、ITAM13 显示出膜插入的逐渐增加，导致从 N 端到 C 端的连续磷酸化顺序，并在生理触发下生成部分磷酸化和完全磷酸化。

在慢性 TCR 刺激的情况下（这种情况与癌症和慢性感染相关），C 端 ITAM 的磷酸化衰减速度比 N 端 ITAM 快，导致 TCR 信号传导不足。因此，这项研究揭示了 TCR 信号转导中 ITAM 异质性的一种新机制，这与生理和病理环境相关。

该研究的核心发现：

• CD3ζ 结构显示，从 N 端到 C 端，ITAM 的膜插入程度逐渐增加；

• 在生理刺激下，磷酸化从 ITAM1 进行到 ITAM3；

• CD3ζ BRS 突变消除了 ITAM 磷酸化层级；

• 慢性 TCR 刺激诱导部分 CD3ζ ITAM 磷酸化。

论文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00746-4