Cancer Cell | 癌细胞“抱团”可抑制其向恶性演化

撰文 | Qi

肿瘤异质性和癌细胞可塑性是导致癌症治疗失败的主要原因之一。尤其是在高度恶性的脑肿瘤——胶质母细胞瘤（GBM）中，肿瘤细胞能够动态转换不同的功能状态，从而逃避靶向治疗和免疫攻击。 在发育过程中，细胞在群体中的组织遵循高度受调控的空间模式，但空间模式是否以及如何控制人类癌症中肿瘤细胞可塑性仍需进一步阐明。 传统的空间转录组学大多只能达到“斑点”级别，每个斑点包含多个细胞，无法精确解析单个细胞的空间行为【1, 2】。

近日，来自美国迈阿密大学的Antonio Iavarone团队在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为Restraint of cancer cell plasticity by spatial homotypic clustering的文章，他们 通过高分辨率空间多组学技术，发现GBM肿瘤细胞在空间中呈现聚集和分散分布两种主要排列模式，聚集的细胞簇通过特定的细胞黏附分子（如CD44和NOTCH信号）维持细胞身份的稳定性，抑制其向其他状态转变。相反，分散的细胞则失去原有身份，表现出更高的可塑性，容易获得周围微环境细胞的特性（如神经胶质细胞或免疫细胞特征），与更差的临床预后相关 ， 这一机制在 小鼠模型和患者来源的肿瘤细胞 中得以验证，不仅帮助人们 理解肿瘤空间生态，也为未来治疗策略指明新方向 。

该团队利用CosMx空间转录组学平台对16个 IDH 野生型标本的GBM空间组织结构进行分析， 共计 分析了 超280万个细胞，同时整合了10x Visium和单细胞核RNA-seq数据，构建了一个多层次、多模态的空间肿瘤图谱。通过拷贝数变异（CNV）分析， 他们 将细胞分为恶性细胞和非恶性细胞（包括免疫细胞、血管细胞、神经元、胶质细胞等） ， 其中， 恶性细胞进一步被划分为四个功能状态 ，GPM（糖酵解-多代谢型） 、MTC（线粒体型） 、PPR（增殖-祖细胞型） 和NEU（神经元分化型） 。 他们 开发了一种新的空间指标——肿瘤状态邻近评分（TSPS） 来 量化同一类型细胞在空间上的聚集程度 。 结果显示 PP和GPM细胞具有高TSPS值，说明它们倾向于形成大而紧密的簇 ， 而 MTC和NEU细胞TSPS值较低，说明它们更分散。

通过比较同一细胞状态在聚集和分散情况下的基因表达谱， 他们发现 聚集的GPM细胞高表达缺氧反应基因（如HILPDA、VEGFA）和细胞外基质基 因，而 分散的GPM细胞则获得神经胶质细胞标志物（如GFAP、SOX2） ， 聚集的PPR细胞高表达细胞周期和干性基因（如PCNA、EZH2） ， 而 分散的PPR细胞则失去这些特征，并激活应激反应通路。进一步通过配体-受体互作分析发现GPM细胞簇依赖CD44-胶原蛋白/FN1信号 ， PPR细胞簇依赖NOTCH-DLL/JAG信号 。若使用CD44阻断抗体或NOTCH抑制剂处理，患者来源的GBM细胞则无法形成紧密球体，证明这些信号是维持聚集所必需的。

通过对59例GBM患者的生存分析发现，只有分散的GPM细胞比例与患者总生存期和无进展生存期显著负相关， 其他状态的分散细胞则无此影响，提示GPM分散状态具有独特的临床意义。 此外，该团队还 分析了乳腺癌循环肿瘤细胞（CTC）的数据，发现成簇脱落的CTC比单个CTC具有更高的基因表达一致性，说明“聚类维持身份”是一种跨癌种的保守机制。

综上，这项工作在单细胞分辨率下揭示了肿瘤细胞的空间组织模式如何影响其身份稳定性和可塑性。不仅为人们理解肿瘤空间生态提供了新视角，也为未来治疗策略指明新方向——或许可以通过干预细胞黏附信号，阻止癌细胞分散和身份转换，从而抑制肿瘤进化与复发。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.08.009

制版人： 十一

参考文献

1. Grisanti Canozo, F.J., Zuo, Z., Martin, J.F., and Samee, M.A.H. (2022). Cell-type modeling in spatial transcriptomics data elucidates spatially variable colocalization and communication between cell-types in mouse brain.Cell Syst. 13, 58–70.e5. https://doi.org/10.1016/j.cels.2021. 09.004.

2. Zhang, Y., Lin, X., Yao, Z., Sun, D., Lin, X., Wang, X., Yang, C., and Song, J. (2023). Deconvolution algorithms for inference of the cell-type composition of the spatial transcriptome.Comput. Struct. Biotechnol. J.21, 176–184. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2022.12.001.

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