Blood丨梅杨课题组解析卟啉病发病潜在新机制

红细胞是 人体 血液中 含量最丰富 的细胞，肩负着运输氧气、维持血液黏度、 保持代谢平衡 等重要使命。在哺乳动物体内，造血干祖细胞会逐步定向分化，经历从有核到脱核、最终 成为富含血红蛋白的成熟红细胞。这一过程涉及细胞形态、基因表达和生理功能的精细调控，任何环节出错都可能引发贫血或其他血液疾病。临床上常见的红细胞发育障碍疾病包括缺铁性贫血、再生障碍性贫血、地中海贫血、镰刀型贫血、卟啉病等【1】。红细胞生成性原卟啉病（ EPP ）是一类罕见的代谢性血液疾病，患者因亚铁螯合酶（ FECH ）基因突变，导致红细胞血红素合成受损以及底物原卟啉（ PPIX ）在皮肤、肝脏等组织器官中的积聚【2】。 患者长期暴露于 阳光 后 ，原卟啉便会引发光毒性反应，造成皮肤疼痛、红肿甚至组织损伤 。

近日，湖南大学生命医学交叉研究院梅杨教授团队在血液学期刊Blood上发表题为Rbm38 Deficiency Impairs Erythroid Heme Biosynthesis and Induces Porphyria via Reduced Ferrochelatase Expression的研究论文。该研究系统揭示了RNA结合蛋白Rbm38在调控血红素合成与卟啉代谢中的关键作用，为贫血及卟啉病的机制研究与治疗提供了新思路。

研究人员利用 CRISPR-Cas9 技术构建了 Rbm38 全身性敲除小鼠和造血系统特异性敲除小鼠。结果显示，敲除小鼠均出现血红蛋白降低但红细胞数量反常上升的现象，红细胞体积偏小、形态不均，呈现“小细胞低色素性贫血”特征。此外， Rbm38 缺失还导致红细胞抗氧化和低渗耐受能力下降，骨髓中成熟红细胞比例显著减少，提示 Rbm38 可能通过影响血红蛋白合成阻碍红细胞正常成熟。

为进一步探索机制，团队对红系分化各阶段细胞进行了转录组、可变剪切及蛋白表达的多组学分析。结果显示， Rbm38 缺失导致网织红细胞和成熟红细胞中血红素合成与卟啉代谢通路异常，小鼠体内卟啉积累明显，皮肤在近紫外光照射下出现严重光损伤，表现出类似人类卟啉病的光敏表型。 这些结果 表明， Rbm38 可通过调控 血红素 相关基因的 表达 ，维持卟啉代谢与血红素合成平衡，促进红细胞分化成熟。

在分子机制层面，研究团队发现 Rbm38 直接调控亚铁螯合酶（ Fech ） 的可变剪接、 mRNA 稳定性及翻译效率，影响 Fe²⁺ 与原卟啉结合生成血红素这一关键步骤。 此外 ，外源 过 表达 Fech 可有效逆转 Rbm38 缺失导致的红细胞分化缺陷和贫血表型。研究人员还证实 ， 人类 RBM38 基因 单核苷酸多态性 位点（ rs737092 ）的遗传变异与人红细胞中原卟啉水平相关，提示其在 人卟啉代谢中 的潜在临床意义 。

综上所述，该研究首次阐明 Rbm38 通过 基因转录后的 多层面 调控影响亚铁螯合酶 Fech 的 表达， 参与 血红素合成与卟啉代谢。 这一研究成果 不仅深化了对红细胞发育调控网络的理解，也为相关血液疾病的靶向治疗提供了新的理论依据 。

湖南大学生命医学交叉研究院博士研究生谢心舒、硕士研究生邹艾伶与厦门大学生命科学学院实验服务中心副主任张蕾为共同第一作者，湖南大学梅杨教授为最后通讯作者。湖南大学生命医学交叉研究院刘禄教授、张定校教授为共同通讯作者。研究工作得到了南华大学、湖南大学附属医院、中南大学湘雅二医院、山东大学齐鲁医院、中国医学科学院北京协和医院等校内外同行的大力帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025028783

制版人：十一

参考文献

1. Arthur, C.M. & Stowell, S.R. The Development and Consequences of Red Blood Cell Alloimmunization.AnnuRevPathol18 , 537-564 (2023).

2. Bissell, D.M., Anderson, K.E. & Bonkovsky, H.L. Porphyria.N Engl J Med377, 862-872 (2017).

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