Cancer Discovery丨王冬来课题组/顾伟团队合作发现乙酰化修饰驱动T细胞固有p53依赖的抗肿瘤免疫机制

转录因子p53是人体最重要的抑癌蛋白之一，既往研究揭示了其在肿瘤细胞中的作用机制；然而在肿瘤微环境（TME）其他类型细胞中p53的肿瘤生物学功能及其分子调控机制目前尚不完全清楚【1, 2】。

2025年09月19日，中国医学科学院基础医学研究所王冬来课题组与哥伦比亚大学顾伟团队合作 在Cancer Discovery期刊在线发表了题为

Activation of T cell-intrinsic p53 by acetylation elicits antitumor immunity to boost cancer immunotherapy

图1： 乙酰化修饰驱动T cell-intrinsic p53调控抗肿瘤免疫的分子机制示意图

王冬来课题组致力于蛋白质翻译后修饰（PTMs）调控肿瘤发生发展的作用机制和转化应用研究【4-10】。 课题组近年来的工作：揭示了p53乙酰化修饰调控肿瘤细胞固有PD-1（cancer cell-intrinsic PD-1）表达的分子机制（Science Advances 2021, Fundamental Research 2023）；发现了去糖基化-泛素化偶联调控PD-1降解的分子途径，提出了靶向p53-MDM2-PD-1轴的肿瘤免疫治疗增敏策略（Cell Reports 2023）； 表征了p53-SET-PP2A反馈调节环路及其在肿瘤干预中的意义（Science China Life Sciences 2023）；发现了激活p53-ADCK3轴增敏子宫内膜癌孕激素治疗敏感性的分子机制（British Journal of Cancer 2023）；鉴定了p53非依赖的癌蛋白SET复合物及其调控肺癌远端转移和一碳代谢重编程的分子机制（Nature Communications 2024, PNAS 2025）。

在前期系列研究工作的基础上，团队此次聚焦肿瘤微环境T cell-intrinsic p53的肿瘤生物学功能。基于临床队列分析，团队发现了T cell-intrinsic p53活性与抗PD-1免疫治疗的反应性及IFN-γ通路的活性密切相关，并证实了肿瘤浸润CD8+ T细胞中p53的表达与活性是肿瘤响应“PD-1单克隆抗体+IFN-γ”联合免疫治疗（以下简称“PI免疫治疗”）的关键因素。进一步研究发现，PI免疫治疗特异性激活了T cell-intrinsic p53羧基末端结构域（carboxyl-terminal domain, CTD）的乙酰化修饰；应用条件性敲入（conditional knockin）小鼠模型在T细胞中特异性表达CTD乙酰化修饰缺陷的p53-7KR或模拟CTD乙酰化修饰的p53-7KQ突变体，研究从正反两方面在in vivo水平证实了乙酰化修饰激活T cell-intrinsic p53，进而上调IFN-γ通路的活性、促进CD8+ T细胞的招募、触发CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应。

在分子机制层面，团队通过单细胞转录组测序（scRNA-seq），解析了肿瘤浸润CD8+ T细胞中通过乙酰化修饰激活的p53上调了IFN-γ通路下游的趋化因子CCL5，进而促进CD8+ T细胞的招募，发挥抗肿瘤免疫功能。更进一步的，团队鉴定出IFNG是T cell-intrinsic p53的直接下游靶基因，明确了以CTD乙酰化修饰为桥梁的T cell-intrinsic p53激活与IFN-γ信号通路激活之间的正反馈调节环路。综上，该研究揭示了乙酰化修饰激活Tcell-intrinsic p53诱导CD8+T细胞依赖的抗肿瘤免疫的分子机制及其在调控肿瘤免疫治疗（如PI免疫治疗）反应性中的意义，进一步提出和支持了抑癌蛋白p53通过“non-tumor cell-autonomous”方式发挥抗癌作用的新模式。

中国医学科学院基础医学研究所王冬来研究员与哥伦比亚大学顾伟教授为该论文的通讯作者；王冬来课题组的博士研究生闫晓俊为该论文的第一作者。北京大学人民医院申占龙教授、中国医学科学院肿瘤医院许东奎教授和中国医学科学院基础医学研究所吕家迪研究员为该研究提供了重要的支持和帮助。

原文链接:http://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0649

制版人：十一

参考文献

1.Liu, Y., et al., Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression.Cancer Cell, 2024. 42(6): p. 946-967.

2.Efe, G., A.K. Rustgi, and C. Prives, p53 at the crossroads of tumor immunity.Nat Cancer, 2024. 5(7): p. 983-995.

3.Yan, X., et al., Activation of T cell-intrinsic p53 by acetylation elicits antitumor immunity to boost cancer immunotherapy.Cancer Discov, 2025.

4.Cao, Z., et al., An unexpected role for p53 in regulating cancer cell-intrinsic PD-1 by acetylation.Sci Adv, 2021. 7(14).

5.Wen, J., et al., Alternatively mechanistic insights into acetylation in p53-mediated transcriptional regulation of cancer cell-intrinsic PD-1.Fundam Res, 2023. 3(4): p. 647-654.

6.Wu, Z., et al., Coupled deglycosylation-ubiquitination cascade in regulating PD-1 degradation by MDM2.Cell Rep, 2023. 42(7): p. 112693.

7.Yao, H., et al., The repression of oncoprotein SET by the tumor suppressor p53 reveals a p53-SET-PP2A feedback loop for cancer therapy.Sci China Life Sci, 2023. 66(1): p. 81-93.

8.Zhang, Z., et al., Genome-wide CRISPR screening reveals ADCK3 as a key regulator in sensitizing endometrial carcinoma cells to MPA therapy.Br J Cancer, 2023. 129(4): p. 601-611.

9.Xu, W., et al., Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis.Nat Commun, 2024. 15(1): p. 1362.

10.Jiao, Z., et al., The oncoprotein SET promotes serine-derived one-carbon metabolism by regulating SHMT2 enzymatic activity.Proc Natl Acad Sci U S A, 2025. 122(19): p. e2412854122.

（可上下滑动阅览）

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！