DD-CKD患者贫血治疗新变革，HIF-PHI的应用探讨

我国透析患者总数近年增长迅速，依据中国大陆地区的最新透析数据统计结果：截至2024年12月，中国大陆地区登记的透析总人数已突破118万[1]。贫血是透析依赖的慢性肾脏病（DD-CKD）患者的常见并发症，数据提示，透析患者贫血患病率高达91.6%~98.2%[2]，其治疗仍有很大可改进之处。

提高Hb达标率，从现状到策略

目前，肾性贫血的临床控制水平尚有很大改善空间。研究提示，在接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的腹膜透析患者中，较低的血红蛋白水平与更高的全因死亡率显著相关。与血红蛋白（Hb）水平在110~120g/L的血液透析患者相比，Hb水平为100~＜110g/L、90~＜100g/L、≤90g/L的患者，其时间依赖性死亡风险分别升高12%、30%及38%，心血管死亡风险分别增加11%、37%和12%[3]。MAR研究[4]进一步提示，Hb水平可预测血液透析患者生存率和住院率：Hb<100g/L、100~110g/L、110~120g/L组的一年生存率相对风险（RR）依次为0.77、0.82和0.89，一年未住院RR分别为0.34、0.47和0.54；在多因素调整后该关联仍然显著。

ESA和铁剂治疗是肾性贫血常用治疗手段。ESAs可缓解慢性肾脏病（CKD）患者促红细胞生成素（EPO）缺乏，促进红细胞生成。近年来，长效ESAs在肾性贫血治疗中的临床应用取得了一定进展，但国内应用还处于起步阶段，临床证据较为有限[5]。口服铁剂适用于轻度肾性贫血或贫血纠正后的维持治疗；静脉铁剂因其高吸收率，可快速提升Hb水平，减少EPO用量和输血需求，并避免口服铁剂的胃肠道不良反应和吸收问题。

透析患者往往存在ESA抵抗、功能性铁缺乏、微炎症等临床状态，增加贫血纠正难度。数据显示，约12.5%的DD-CKD贫血患者存在ESA低反应[6]，主要影响因素包括铁绝对/功能性缺乏、感染及微炎症状态、透析状态等，次要因素包括严重的继发性甲状旁腺功能亢进、抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血、合并肿瘤、应用血管紧张素转化酶抑制剂等。此时盲目增加ESA剂量并非优选策略，研究显示透析前3个月内ESA剂量＞10000 IU/周是中国血透患者全因死亡率的独立预测因子[7]。铁剂治疗亦存在局限：口服铁剂因吸收较差及胃肠道刺激性等，导致依从性低。静脉补铁则易造成铁超载、氧化损伤、增加感染风险等。

因此，在贫血治疗中应注重基础疾病处理与病理状态纠正，避免盲目加药，需综合评估获益与风险，制定个体化方案。合理应用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF‐PHI）类药物可以更综合地改善铁代谢和铁利用，增加机体内源性EPO水平，多方面调控改善肾性贫血。

多项证据提示，HIF-PHI有益于肾性贫血高效管理

从首个HIF‐PHI在国内上市到目前已应用七年，已得到了较为广泛的临床应用。此类药物的优势主要集中于两大方面：

① 改善贫血机制

HIF‐PHI通过抑制PHD（脯氨酰羟化酶），稳定体内HIF水平，促进造血相关基因的转录及表达，从而提升机体内源性EPO生成及受体表达，促进与铁代谢相关蛋白的表达，同时降低铁调素水平，综合调控机体促进红细胞的生成[2]。

② 用药方式

HIF‐PHI通过口服给药，避免了皮下或静脉注射，无需冷藏保存，使用更便利，可极大改善患者依从性。已有研究提示，在血液透析和腹膜透析患者中，HIF‐PHI均被证实可有效改善贫血，患者耐受性好[2,8]。

此外，HIF-PHI疗效不受微炎症状态影响。荟萃分析[9]显示，在使用ESA的患者中，C反应蛋白（CRP）升高者的Hb应答率较低，且所需ESA剂量更高。包含7项随机对照研究的荟萃分析[10]显示：无论患者基线CRP水平如何，HIF-PHI均可有效改善贫血，且用药剂量并未因炎症状态而增加（图1）。另一项前瞻性研究的亚组分析则提示，在CRP升高（>4.9mg/L）的患者中，HIF-PHI组Hb升高幅度显著优于ESA组（0.9±1.0g/dl vs 0.3±1.1g/dl）[8]。安全性方面，一项同时涵盖透析和非透析人群的荟萃分析显示，HIF-PHI*与ESA的安全性相当，均可有效提高CKD患者Hb水平，降低铁调素并促进铁代谢[11]。

图1：森林图显示CRP水平对HIF-PHI疗效的影响，按透析类型分组：对于透析和非透析患者，无论基线CRP水平高低，在Hb距基线变化（ΔHb）方面均无显著差异。

总结

中国DD-CKD患者的贫血治疗任重道远，在目前ESA及铁剂已充分应用的基础上，肾性贫血达标率仍有进一步提高的空间。HIF-PHI因其综合机制和口服便利性，成为改善肾性贫血的优选。基于不同药物的具体差异，仍需要综合考虑药物获批适应证、患者病情、治疗目标和相关循证证据等因素，做出个体化的治疗决策。

* 文章中纳入的HIF-PHI包括罗沙司他、恩那度司他、达普度司他（Daprodustat）、伐达度司他（Vadadustat）、德度司他（Desidustat），莫立司他（Molidustat），后四者目前系中国未获批产品。

参考文献

1.2024CCBPC大会报道

2.中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.

3.Molnar MZ, Mehrotra R, Duong U, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2011, 6(8): 1973-81.

4.Portolés J, López-Gómez JM, Aljama P. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22(2): 500-7.

5. 中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(2): 146-157. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20231025-01037.

6.Luo J, Jensen DE, Maroni BJ, et al. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):763-771.

7.Pan S, Zhao DL, Li P, et al. Blood Purif. 2022;51(2):171-181.

8.Chen N, Hao C, Liu BC, et al. N Engl J Med. 2019; 381(11): 1011-1022.

9.Zheng Q, Zhang P, Yang H, et al. Heliyon. 2023, 9(4): e15310.

10.Xiaoyu Luo,et al.BMC Nephrol.2024Feb5:25(1):47.

11.Ren S, Yao X, Li Y, Zhang Y, Tong C, Feng Y. Front Pharmacol. 2023 Nov 30;14:1296702.

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审批编号：CN-168751 过期日期：2025-12-24

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