老药新用，双管齐下！湘雅医院最新Cell子刊：增强铁死亡，促进癌症免疫治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断（ICB），已成为多种恶性肿瘤极具前景的治疗手段。尽管其具有变革性的潜力，但有相当一部分患者会出现获得性耐药以及免疫相关不良事件（irAE），这给免疫疗法带来了重大临床挑战。在这些 irAE 中，癌症相关血栓栓塞是导致死亡的主要原因，这凸显了在高危人群中采取预防性抗血栓策略的紧迫性。因此，在接受免疫治疗的癌症患者中，临床实践中常常需要联合使用抗血小板药物。这引发了这样一个值得探索的可能性——能否找到一种抗血小板药物，同时解决癌症患者血栓栓塞和免疫治疗耐药的双重挑战。

2025 年 9 月 25 日，中南大学湘雅医院曾芙蓉、陈翔、邓广通等人在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Vorapaxar enhanced mitochondria-associated ferroptosis primes cancer immunotherapy via targeting FOXO1/HMOX1 axis 的研究论文。

该研究表明，抗血小板药物沃拉帕沙（Vorapaxar）通过靶向FOXO1/HMOX1信号轴，增强线粒体相关铁死亡，从而促进癌症免疫治疗，双管齐下解决癌症患者的血栓栓塞和免疫治疗耐药的双重挑战。

免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局，但诸如耐药性和致命性的血栓栓塞等挑战依然存在，这需要一个双管齐下的策略。

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖的受控细胞死亡形式，其特征为脂质过氧化。最近，铁死亡已成为癌症免疫治疗的一种强有力的辅助手段，例如，通过增强肿瘤细胞的铁死亡来克服癌症免疫治疗耐药。

因此，研究团队希望找到既能促进铁死亡又能降低血栓栓塞风险的抗血小板药物。

研究团队对 20 种获得美国 FDA 批准的抗血小板药物进行系统筛选，发现沃拉帕沙（Vorapaxar）是一种有效的促铁死亡药物。沃拉帕沙是一种抗血小板药物，于 2014 年获得美国 FDA 批准上市，其能够可逆抑制血小板上的 PAR-1 受体，从而阻断凝血酶介导的血小板活化，实现抗血栓治疗。

该研究证实，沃拉帕沙与FOXO1结合，抑制FOXO1在第 256 位丝氨酸位点的磷酸化，并促进其核转位，从而上调血红素加氧酶-1（HMOX1），导致线粒体铁过载和线粒体相关铁死亡。

研究团队进一步验证，沃拉帕沙在多种黑色素瘤小鼠模型中增强了免疫疗法诱导的肿瘤铁死亡和抗肿瘤免疫。在临床上，FOXO1/HMOX1 的高共表达与免疫疗法响应的改善和无进展生存期的延长相关。

该研究的核心发现：

• 沃拉帕沙通过靶向 FOXO1/HMOX1 增强线粒体相关铁死亡；

• 沃拉帕沙增强的铁死亡可抑制移植性和自发性黑色素瘤；

• 沃拉帕沙通过促进铁死亡增强黑色素瘤免疫治疗的疗效；

• FOXO1/HMOX1 表达上调与免疫治疗响应的改善相关。

总的来说，这项研究表明，抗血小板药物沃拉帕沙有望成为免疫治疗的有力辅助手段，为既需要溶血栓治疗又需要免疫治疗的癌症患者带来双重益处。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00444-6