百尺甘头｜主委在线——白浪教授深度解读抗肿瘤药物相关肝损伤的诊疗挑战及未来展望

【百尺甘头】作为正大天晴中央医学中心打造的肝病领域学术品牌，旗下“主委在线”栏目全新升级。该栏目聚焦肝病诊疗前沿热点，特邀权威专家进行深度对话，分享最新研究进展与临床实践经验，致力于构建一个融合学术高度与实践价值的专业交流平台。主委在线本期特邀四川省医学会肝病专委会候任主任委员白浪教授深度解读抗肿瘤药物相关肝损伤的诊疗挑战及未来展望。

Q1：在化疗/靶向/免疫治疗不断升级的背景下,您认为今后药物性肝损伤（Drug Induced Liver Injury，DILI）的诊断与治疗会存在哪些挑战？

白浪教授：

精准诊断是有效治疗的前提。然而，在当前的诊疗环境下，DILI的诊断正面临以下挑战。

挑战一：病情归因的复杂化与传统生物标志物的局限性：在肿瘤患者中，肝功能异常的原因纷繁复杂。除了抗肿瘤药物本身，还可能涉及肿瘤肝转移、病毒性肝炎再激活、全身感染、营养不良等多种因素。尤其是在联合治疗方案下,例如化疗联合免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)，一旦出现肝损伤，要准确判断“罪魁祸首”是哪一种药物，变得极其困难，更为严峻的是，我们长期依赖的诊断“金标准”—— 血清转氨酶：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）与谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST），其局限性日益凸显。ALT/AST的升高仅能反映肝细胞的损伤，但无法揭示损伤模式以及肝损伤严重程度或潜在机制。因此，临床迫切需要能更早期、更特异性地反映肝损伤机制的新型生物标志物。

挑战二：免疫介导性肝损伤与经典DILI的界限模糊：ICI药物的广泛应用，催生了一种全新的肝损伤类型——免疫介导性肝炎。它本质上是一种特殊的DILI，但其发病机制、临床病理特征和治疗策略均与经典DILI有显著不同，反而与经典自身免疫性肝炎有诸多相似之处，给鉴别诊断带来了巨大困难[1]。

挑战三：治疗手段的局限性与难治性DILI的出现：目前针对DILI的治疗，除了停药，主要依赖于经验性的保肝药物和糖皮质激素[2]。目前挑战在于，随着新型抗肿瘤药物的应用，我们正面临越来越多“难治性”或“激素抵抗性”DILI。特别是部分ICI诱导的肝炎，对标准剂量的激素反应不佳，需要升级使用二线免疫抑制剂，这又会增加感染等并发症的风险。我们缺乏针对这些难治性DILI的标准化治疗路径和特效药物。

挑战四：个体化风险分层与适应性管理策略的缺位：理想的DILI管理模式，应当是基于风险分层的个体化策略。即根据患者的基线状况,如基础肝病、基因型、所用药物的肝毒性风险以及动态监测数据，来制定个性化的监测频率和干预方案[3]。然而，在目前的临床实践中，这种风险适应性策略的构建仍处于初级阶段。我们对哪些患者是DILI的高危人群、何种生物标志物组合能最有效地预测风险、以及如何根据风险等级调整抗肿瘤治疗方案如预防性用药、调整剂量或选择替代方案等关键问题，仍知之甚少。我们迫切需要建立起成熟的风险预测模型和管理路径，从而实现从“被动应对”到“主动预防”的转变。

Q2：对于合并肝转移或基础肝病的肿瘤患者，如何在保证抗肿瘤疗效的同时系统性降低DILI风险？是否会进行提前的干预？

白浪教授：

主要通过以下两点来系统性降低DILI风险：1.个体化药物选择与剂量调整，优先选择低肝毒性药物以及避免肝毒性药物联合。2.强化监测与早期干预，使用动态肝功能监测，包括基线评估、监测频率调整、预警指标。预防性干预措施可以使用保肝药物预防以及早期停药策略。一般而言，通过综合的判断，对于一些风险较高的患者会进行提前的干预。

Q3：《2024CSCO抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南》中指出对于高风险患者可以考虑预防性护肝，您认为在临床中，哪些因素会是高危因素？

白浪教授：

1.药物相关因素：已知肝毒性药物，某些抗肿瘤药物（如紫杉醇、甲氨蝶呤、伊马替尼、环孢素A等）因代谢产物或直接作用机制损伤肝细胞。联合用药时，药物间相互作用可能加重肝毒性。

2.患者相关风险因素：基础肝病、高龄、女性、遗传因素、其他基础疾病（糖尿病、肥胖、艾滋病等疾病通过代谢紊乱或免疫状态改变间接增加DILI风险）。

3.治疗相关风险因素：既往肝损伤史，曾因抗肿瘤药物出现中度或重度肝损伤的患者，复发风险显著升高[4]。联合治疗方案，多药联合如化疗+靶向+ICIs，可能通过药物相互作用或叠加毒性增加肝损伤风险。以及特殊治疗场景，原发性肝癌患者因肝功能储备差，对肝毒性药物耐受性更低，肝移植后患者需避免使用肝毒性药物。

Q4：目前DILI预测模型仍依赖常规肝功指标，您认为哪些生物标记物最具转化潜力？目前生物标志物方面会有那些挑战？

白浪教授：

近年来，学界对新型生物标志物的探索从未停止，也涌现出一批极具潜力的候选者：

微小RNA-122 (microRNA 122,miR-122): 作为肝脏特异性表达的miRNA，它在肝细胞损伤时会大量释放入血，其升高甚至早于ALT并且与预后密切相关[5]。

角蛋白18 (cytokeratin18，CK18) 及其片段 (ccK18): CK18是肝细胞坏死的标志物，而其裂解片段ccK18则特异性反映细胞凋亡。这一组合拳有望揭示肝损伤的具体模式。

谷氨酸脱氢酶(Glutamate dehydrogenase,GLDH): 这是一种线粒体损伤的特异性标志物。鉴于许多药物的肝毒性与线粒体功能障碍有关，GLDH被认为是比ALT更敏感和特异的指标。

高迁移率族蛋白B1 (High Mobility Group Box 1 protein,HMGB1): 作为细胞坏死和免疫激活的信号分子，它不仅能提示肝损伤，还能反映炎症反应的强度，对判断DILI严重性和预后有重要价值。

然而，目前挑战在于这些充满希望的生物标志物大多仍停留在研究阶段。自2023年以来，尚无任何一种新型生物标志物，在大型前瞻性临床试验中显示有超过90%的诊断特异性，并被广泛应用于临床实践。这意味着，在未来相当长一段时间内，我们仍将在诊断的“灰色地带”中摸索，依赖临床综合判断和排除法鉴别，这无疑增加了误诊和漏诊的风险。

Q5：从基础研究到临床应用，您认为在今后DILI的诊治中，人工智能（Artificial Intelligence，AI），会扮演什么样的角色，发挥哪些作用？

白浪教授：

药物毒性预测与机制解析：AI通过深度学习和机器学习技术，可基于药物的化学结构、代谢特征、基因组数据等多模态信息，预测其引发DILI的风险。

早期诊断与风险分层，电子病历与影像分析：AI可实时解析电子健康记录中的肝功能指标（如ALT/AST）、用药史及合并疾病信息，结合RUCAM量表等工具，快速评估DILI的可能性。

个性化治疗决策支持，风险分层模型：AI可基于患者年龄、性别、基础肝病状态及药物基因组学数据，构建动态风险预测模型，指导个体化治疗方案的调整。例如，对高危患者推荐预防性护肝治疗或药物剂量调整。

治疗路径优化：在联合治疗场景中，AI可预测不同药物组合的肝毒性风险，帮助医生选择最优方案。例如，针对ICI联合化疗的患者，AI可预测肝损伤概率并动态调整免疫抑制剂剂量。

❖专家介绍❖

白浪 教授

四川大学华西医院

主任医师 教授

四川大学华西医院感染性疾病中心副主任

中华医学会肝病分会青年学组委员

中华医学会肝病分会重肝与人工肝学组委员

中国医药教育协会肝病专委会常委

四川省医学会肝病专委会候任主委

四川省医学会感染专委会副主任委员

四川省国际医学交流促进会感染分会副会长

四川省卫健委学术与技术带头人

四川省“卫生健康英才计划”首席专家

参考文献

[1]Muratori L, Lohse AW, Lenzi M. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. BMJ. 2023 Feb 6;380:e070201.

[2]Vincenzi B, Yimin M, Andrade RJ, Morales Castillo M, Akhundova-Unadkat G, Mato JM. Management of drug-induced liver injury associated with anti-cancer therapy. Front Physiol. 2025 Mar 27;16:1541020.

[3]中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384.

[4]Chodup P, Samodelov SL, Visentin M, Kullak-Ublick GA. Drug-Induced Liver Injury Associated With Emerging Cancer Therapies. Liver Int. 2025 Feb;45(2):e70002.

[5]Russo MW, Steuerwald N, Norton HJ, et al. Profi les of miRNAs inserum in severe acute drug induced liver injury and their prognostic significance[J]. Liver Int, 2017, 37(5): 757-764.

指导专家：白浪教授 编辑：清er

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