Nature背靠背 | 基因与力学的交汇：头沟如何缓冲发育应力

撰文丨易

多细胞生物的发育过程涉及一系列形态发生事件，这些事件共同塑造了身体计划和器官结构。胚胎发育过程中的形态发生主要由细胞产生的机械力所驱动和塑造。这些力通过推动和拉扯相邻组织区域，引发大规模的组织运动，并为细胞提供关键的物理信号，最终决定组织和器官的形态结构。尽管机械力在胚胎发生中的重要性已得到广泛认可，但它们在形态发生进化中的作用仍不明确。

近日，Nature杂志发表了德国马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所Pavel Tomancak和Bruno C. Vellutini的文章Patterned invagination prevents mechanical instability during gastrulation，揭示了果蝇胚胎的头沟是一种进化出的机械缓冲结构，它能通过模式化内陷来缓解发育过程中的压缩应力，防止组织变形，其进化与buttonhead基因的表达改变相关。

同期，Nature期刊发表了德国海德堡大学Steffen Lemke和日本理化学研究所生命系统动力学研究中心Yu-Chiun Wang的文章Divergent evolutionary strategies pre-empt tissue collision in gastrulation，揭示了昆虫在胚胎早期发育中，通过进化出不同的策略（如果蝇的“头沟”形成或非环裂蝇类的“垂直细胞分裂”）来主动缓解组织间机械碰撞，确保发育稳健性。

Pavel Tomancak和Bruno C. Vellutini实验室以双翅目昆虫胚胎中一种进化上的新颖结构——头沟（cephalic furrow,CF）为模型，探讨机械力与基因调控在进化过程中的交互作用。头沟是果蝇等双翅目胚胎在原肠胚形成（gastrulation）阶段于头-躯干边界处形成的一种规则的内陷结构，其位置由转录因子buttonhead（btd）和even skipped（eve）在特定区域的重叠表达所精确决定。然而，与其它胚胎内陷（如原肠口或神经管折叠）不同，头沟并不分化为任何特定器官，且在形成后会重新展开并消失，因此其功能长期以来是一个谜。研究提出假设：头沟可能通过缓解发育过程中的机械不稳定性而进化而来，是力学需求驱动形态创新的一个典型案例。

结果表明，头沟的核心功能是缓冲机械应力而非直接参与结构建成。在头沟缺失的突变体中，头-躯干边界处会出现异位折叠，这些折叠形态不规则、出现时间滞后且具有高度变异性，表明其并非由遗传程序精确控制，而是力学失稳的结果。机械应力主要来源于两个同时发生的发育事件：有丝分裂域的细胞分裂性扩张（导致局部压缩）和胚带向后延伸（产生全局性压缩应力）。实验证实了胚带延伸区域存在显著压缩应力，而仅有丝分裂域或胚带延伸单独不足以诱发异位折叠，但二者协同作用会显著增加上皮的屈曲不稳定性。计算模型进一步揭示，上皮的弯曲刚度（Kb）是决定折叠行为的关键参数，在生物学合理的刚度值（Kb ≈ 1.0×10⁻⁴）下，头沟通过预先形成的内陷（负曲率）有效吸收压缩能量，减少异位折叠的发生，且其缓冲效果高度依赖于内陷的时空定位——头沟在有丝分裂域形成前出现且位于胚胎中轴（40%-60%区域）时最有效。跨物种比较显示，拥有头沟的物种（如果蝇和地中海果蝇）在头-躯干边界处存在btd与eve表达域的重叠，而缺乏头沟的物种（如疟蚊和毛蠓）则无此重叠，其中毛蠓甚至完全缺失btd的表达。这表明头沟的进化可能与btd表达域的空间改变及其与eve的共定位相关，是通过遗传调控实现力学稳定的进化创新。总之，本研究揭示了头沟的机械缓冲功能，阐明了其通过吸收压缩应力维持上皮稳定性的机制，并从力学-遗传互作的角度提供了形态创新进化的实证案例。

Steffen Lemke和Yu-Chiun Wang团队则以果蝇（Drosophila melanogaster）为代表的环裂亚群（Cyclorrhapha）和非环裂亚群（如Chironomus riparius）为模型，聚焦于原肠胚形成过程中头部和躯干组织扩张导致的潜在碰撞问题。其认为果蝇中一个称为头沟（cephalic furrow,CF）的短暂上皮褶皱的形成机制和功能尚存争议，既有研究认为它可能引导胚轴延伸时的组织流，也有假说提出其与脊椎动物的头-躯干边界同源。研究旨在通过系统发育分析、功能实验和机械扰动，揭示CF的进化起源和功能，并探索不同双翅目物种中应对机械应力冲突的替代策略。

研究发现，CF是环裂亚群昆虫的一种进化创新，其形成依赖于btd和eve基因的重叠表达，而在非环裂亚群中，这两个基因的表达不重叠，且缺乏CF的形成。功能实验表明，CF的缺失会导致头部和躯干组织在扩张过程中发生机械碰撞，积累压应力，从而引起被动性的组织弯曲。这种弯曲与CF的主动内陷不同，表现为细胞突然内移、位置变异和发生时间延迟。通过抑制头部有丝分裂（stg突变）或躯干延伸（khft突变），可以显著减轻弯曲，证实了头部扩张（通过细胞分裂）和躯干扩张（通过胚轴延伸）是压应力的主要来源。CF作为一个遗传编程的机械“汇”（sink），能够吸收相邻组织的扩张力，引导组织流动，从而预防碰撞和弯曲。

在非环裂亚群的Chironomus riparius中，虽然缺乏CF，但其头部细胞广泛进行垂直分裂（out-of-plane division），这种分裂方式减少了细胞顶表面扩张的幅度和持续时间，从而降低了组织扩张施加的应力。实验证明，在果蝇中过表达insc基因以模拟垂直分裂，可以部分抑制CF缺失引起的弯曲，表明垂直分裂作为一种替代性机械汇，能够缓解压应力。研究最终提出，双翅目昆虫通过两种不同的策略来避免原肠胚形成中的组织碰撞：环裂亚群利用CF的主动外平面变形，而非环裂亚群则通过垂直分裂减少扩张应力。这些机制的进化分化响应了早期发育中组织间的机械冲突，确保了胚胎发育的稳健性。总之，这项研究不仅揭示了CF的功能和进化意义，还强调了机械应力管理在发育生物学中的重要性，为理解形态发生的进化创新提供了新视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09480-3

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09447-4

制版人： 十一

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