恒瑞瞄准38亿ADC大药

9月17日，CDE官网显示，恒瑞医药瑞康曲妥珠单抗新适应症报上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。其在ADC领域再进一步，直指阿斯利康Enhertu这一年销38亿美元的“重磅炸弹”市场。

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瞄准 38亿大药

近日，恒瑞自主研发的ADC注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）新适应症申报上市。申报适应症为既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌，标志着其在ADC领域又一突破。

值得注意的是，恒瑞医药的SHR-A1811瑞康曲妥珠单抗的在研适应症与阿斯利康的Enhertu有较高的重合度，成为Enhertu的同类竞品，2024年，Enhertu以37.54亿美元（约38亿美元）销售额再次登顶ADC药物宝座，瑞康曲妥珠单抗新适应症的陆续获批将直击这一“38亿大药”的市场腹地。

瑞康曲妥珠单抗于今年5月首次在国内获批，用于治疗存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为该领域首款国产HER2 ADC。

其获批基于关键II期临床研究HORIZON-Lung的积极结果，研究表明：在中位随访14.2个月时，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达74.5%，中位无进展生存期（mPFS）为11.5个月（图1），12个月总生存率（OS率）为88.2%。另外，在基线伴有脑转移的患者中仍显示出87.5%的ORR和11.3个月的mPFS，展示出强劲的中枢神经系统活性。

图1.HORIZON-Lung结果

在乳腺癌领域，瑞康曲妥珠单抗同样展现出卓越潜力。2024年SABCS大会上公布的一项I期研究数据显示，在HER2阳性乳腺癌患者中，其ORR达到79.1%，mPFS为20个月，中位缓解持续时间（mDoR）为23.6个月。

而在2025年 ASCO大会上，恒瑞进一步报告了该药在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效，单药治疗组的颅内缓解率高达84.4%，联合贝伐珠单抗组也达到72.7%（图2），且未出现新的安全性信号，显示出良好的风险获益比。

图2.SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的临床数据

此外，该药在新辅助治疗早期HER2阳性乳腺癌的II期试验中也表现优异，病理完全缓解率（pCR）达63.2%，肿瘤退缩率87.4%，提示其在更前线治疗中的应用价值。

除了已获批的NSCLC，该药已有9项适应症被CDE纳入突破性治疗品种名单，覆盖HER2阳性或低表达乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胆道癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌及宫颈癌等多个实体瘤领域，恒瑞在ADC赛道展现出清晰的商业化意图。

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布局双抗ADC

随着传统单抗ADC在临床应用中逐渐暴露出靶点单一和易产生耐药等局限性，双抗ADC作为融合了双抗与ADC双重优势的新一代技术平台，正日益成为全球MNC角逐的重要方向。双抗ADC能够同时识别两个不同的肿瘤相关抗原，不仅显著提升了对肿瘤细胞的选择性、降低对正常组织的脱靶毒性，还有助于克服因抗原表达异质性或下调所引发的耐药问题，展现出广阔的应用前景。

这其中，百利天恒的iza-bren（BL-B01D1）无疑是当前进展最快且最受关注的项目之一。该药物针对非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌、乳腺癌、尿路上皮癌及食管癌等多种实体瘤，已同步开展10项III期临床研究。其中，5项适应症已被CDE纳入突破性治疗药物程序，1项获美国FDA授予突破性疗法认定。此外，康宁杰瑞开发的HER2双表位ADC JSKN-003，以及正大天晴的TQB2102，均已进入临床III期研究阶段，展现出良好的市场竞争潜力。

在这一发展趋势下，恒瑞加速推进其双抗ADC管线的开发，试图在双抗ADC市场分一杯羹。今年3月，恒瑞公开首个HER3/MET双抗ADC。该候选药物所选择的HER3与MET靶点，均是NSCLC等实体瘤中常见的驱动基因或耐药相关分子。HER3常在EGFR抑制剂耐药后出现表达上调，而c-Met信号通路的异常激活亦与多种靶向药物耐药密切相关。将这两个靶点整合于同一双抗ADC结构中，有望实现对肿瘤细胞的双重靶向与协同杀伤，从而拓宽患者获益人群并增强治疗响应深度。

图3.HER3/cMET双抗ADC实施例的分子结构

据恒瑞披露，该HER3/MET双抗ADC采用“Knob-in-Hole”及轻链正交交换策略（图3），有效解决了重轻链错配问题，保证产品的高均一性。进一步的表征数据表明，该分子可同时高亲和力结合HER3与MET，在双阳性肿瘤细胞上表现出优于单抗的结合能力与内吞效率，为后续高效递送细胞毒性药物奠定基础。另外，该ADC选用恒瑞自主研发的新型拓扑异构酶I抑制剂SHR9265，并通过可裂解连接子实现药物抗体比（DAR）约6的高均质偶联，有助于提升毒素在肿瘤细胞内的释放效率及整体抗肿瘤活性。

图4.HER3/cMET双抗ADC对奥希替尼耐药肿瘤模型表现出优异的抗肿瘤活性

临床前研究显示，该HER3/MET双抗ADC在多个细胞系及奥希替尼耐药动物模型中均表现出显著的抑瘤效果，且安全性良好，未引发明显体重下降或毒副作用（图4）。尤其在与第一三共HER3 ADC药物相比，恒瑞候选分子显示出更优的抗肿瘤活性，为其后续临床转化提供了坚实的数据支持。

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ADC出海

近年来，恒瑞在ADC的研发与国际化布局上表现尤为突出。其多项ADC产品通过海外授权合作迈向国际，展现出强劲的出海潜力。

其中，靶向DLL3的ADC药物SHR-4849是恒瑞ADC出海的重要代表。2024年12月，恒瑞将SHR-4849除大中华区以外的全球权益授权给美国IDEAYA Biosciences公司，潜在交易总额超过10亿美元，包括7500万美元首付款及高达9.7亿美元的研发与销售里程碑款项。

在今年WCLC大会上公布的SHR-4849的I期研究数据显示，在剂量≥2.4 mg/kg的组别中，SHR-4849在复发性小细胞肺癌患者中表现出显著疗效，71例可评估疗效小细胞肺癌，ORR为73.2%，确认ORR为47.9%，DCR为93.0%（图5）。在基线存在脑转移的患者中仍显示出高达66.7%的ORR和100%的DCR，中位无进展生存期（mPFS）达到6.7个月，为其后续国际多中心临床开发提供了有力支持。

图5.SHR-4849的I期研究数据

另一款备受关注的ADC产品SHR-A1904，靶向Claudin18.2，于2023年10月与德国默克（Merck KGaA）达成合作，默克获得其在中国大陆以外的独家选择权。该交易首付款达1.6亿欧元，潜在合同总额可达14亿欧元。

在2024年ESMO大会上公布的I期临床结果显示，SHR-A1904在晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中疗效显著，6.0 mg/kg剂量组的ORR为55.6%，DCR为88.9%，疗效数据优于同类国产ADC产品，安全性良好，支持其快速推进至III期临床试验（图6）。

图6.CLDN18.2 靶点 ADC 药物临床数据对比

除上述已达成海外授权的品种外，恒瑞还具有多条具备出海潜力的ADC管线。

其中，SHR-A1921是一款靶向TROP2的ADC药物，聚焦于铂耐药复发的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，适应症选择与已上市同靶点药物形成区隔。2024年5月，SHR-A1921被CDE纳入突破性治疗品种，全球范围内尚未有TROP2 ADC药物获批用于卵巢癌，而恒瑞已率先推进至III期临床。其II期研究数据显示，在铂耐药卵巢癌患者中ORR达到42.3%，DCR为100%，中位缓解持续时间（mDoR）为9.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为7.9个月，显示出显著的临床价值。

同样，靶向Nectin-4的ADC药物SHR-A2102也处于国际竞争的前列。目前全球仅有辉瑞/安斯泰来的维恩妥尤单抗获批上市，恒瑞的SHR-A2102已在HR+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌和尿路上皮癌等多个适应症中推进至II期或I/II期临床研究，进展迅速，具备较强的国际开发潜力。

结语

对标Enhertu，仅是恒瑞ADC野心的一个缩影，随着双抗ADC与出海进程的加速，一个更具国际竞争力的生物制药巨头正在崛起。

参考资料

[1]https://mp.weixin.qq.com/s/1SYUMcpq3d95gK70R1bJKQ

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/7b-TzRdFQp5MUJMIIftS4Q

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/mFksJULOf6iMS9v49WON7g

[4]WO2025056029 HER3/MET BINDING MOLECULE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF

[5]开源证券研报