WHO生物医药技术报告系列介绍

中文摘要

WHO技术报告系列（Technical Report Series, TRS）为生物医药行业提供了重要的技术指南，涵盖了从产品研发、临床试验到商业化生产、分销运输以及退市全生命周期的技术规范和标准，指导企业建立全面的知识体系，确保其产品符合国际标准。此文介绍了WHO TRS 的来源、编号原则、对生物医药行业的指导意义和TRS本身面临的挑战，从质量管理、厂房与设施、质量控制、生产管理、储存与分销以及核查等方面，汇总罗列了相关的TRS，并对各板块作简要介绍；根据多年的质量管理和WHO预认证的实战经验和体会，分享了如何有效学习WHO TRS，以指导企业的全面质量管理工作和加速企业WHO 预认证项目。

正文

在当今全球化的背景下，公共卫生面临前所未有的挑战和机遇。生物医药行业作为公共卫生的核心支柱，承担着开发和提供安全有效的药品的重任。WHO通过技术报告系列（Technical Report Series， TRS）提供了关键的指导和标准，确保生物医药产品在全球范围内的质量和安全性。这些技术报告不仅帮助企业在技术和规范上与国际标准保持一致，还在提升全球公共健康水平方面发挥了重要作用。本文从生物医药制造企业的视角出发，将众多相关的技术文件进行系统整理和分类，并深入探讨WHO TRS对企业的作用，以及如何为生物医药企业提供有力支持，促进全球健康事业不断发展。

1

WHO TRS简介

1.1

作用及声明

WHO TRS是基于最新研究和技术的科学指导文件，帮助WHO 成员国和地区在公共卫生领域制定和实施策略及政策。TRS在知识共享、标准制定、政策支持、应对卫生紧急情况、促进合作、推动研究和创新方面具有重要作用。

虽然，TRS在声明中指出 “本出版物包含了一组国际专家的集体观点，并不一定代表WHO的决策或政策”，但其仍在WHO预认证（prequalification，PQ）程序中提供了重要的科学支持和参考依据，确保该程序的科学性和有效性。

1.2

WHO TRS主要来源于2个组织， 分别是药品标准专家委员会 （Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations， ECSPP） 及生物制品标准专家委员会 （Expert Committee on Biological Standardization，ECBS）。

ECSPP成立于1948年，为WHO及其成员国提供咨询意见，通过广泛的咨询程序制定了大量与药品质量管理有关的指南草案，以促进质量保证和质量控制的规范、标准和指南制定；ECSPP会议评估指南草案，如果认为合适，将作为国际标准予以通过。该委员会每年举行会议，所有已通过的指南都以附录的形式包含在每份TRS报告中。

ECBS受WHO委托，为血液制品、细胞产品、疫苗和相关体外诊断试验的制造、许可证发放和控制制定详细的建议和指南。ECBS成员是来自国家监管机构、学术界、研究机构、公共卫生机构和制药业的科学家，他们作为个人专家，而不是各自组织或雇主的代表。委员会的决定和建议完全基于科学原则和对公共卫生的考虑。自1947年以来，ECBS每年举行1次会议，负责制定WHO的国际生物制品参考制剂，并采纳WHO的建议和准则，所有已通过的指南都以附录的形式包含在每份TRS中。

1.3

编号原则

WHO TRS的序列编号按照其发布的先后顺序进行编排。每份技术报告均拥有独立的编号，且该编号随着时间的推移依次递增。

2

WHO TRS的意义和挑战

WHO TRS为生物医药行业提供了重要的指导原则和技术标准，涵盖药品质量控制、工艺流程、数据管理等多个方面。这些文件详细规定了药品纯度、稳定性、关键生产工艺等质量要求，对于企业通过 WHO PQ至关重要。遵循TRS可确保产品的可靠性与一致性，从而提高通过 WHO PQ并进入国际市场的可能性。

TRS为生产工艺和过程控制提供了全面指导，从原材料采购到成品包装，帮助企业建立高效的质量管理体系。这些指导有助于优化生产、提高效率和质量。此外，TRS强调数据的完整性和真实性，要求企业建立健全数据管理系统，确保数据的可靠性和可追溯性。

在药物研发与安全性评价领域，TRS提供了科学的方法和策略，帮助企业进行全面的安全评估和风险管理，进而开发出安全有效的药品，提升国际市场竞争力。这为企业通过 WHO PQ以及在全球公共卫生事业中贡献力量奠定了基础。

TRS 的挑战在于其更新频率高、可能存在的语言差异以及与本国法规的不一致，增加了企业的合规成本和管理难度。企业需在满足本国监管要求的同时，及时调整以适应 TRS 规范，准确解读并执行这些标准，以提高国际化竞争力。

3

WHO TRS的分类

TRS分类主要采纳源自ECSPP和ECBS的文件，从生物医药制造企业及疫苗行业的视角出发，将众多相关的技术文件进行系统整理和分类，涵盖质量管理、厂房与设施、质量控制、生产管理、储存与分销、核查等内容。这使得学习者能够清晰地了解不同主题、领域的技术文件分布情况，便于根据自己的需求和兴趣快速定位到特定的文件，避免在大量分散的资料中盲目寻找，既节省时间和精力，又提高了学习的针对性和效率。

有效分类汇总还有助于建立全面的知识体系。生物医药行业的各个环节紧密相连，质量管理贯穿始终，厂房设施为生产提供基础条件，质量控制确保产品质量，生产管理决定效率和稳定性，储存与分销影响产品的可及性和有效性，核查则是质量保障的重要手段。TRS分类汇总涵盖了这些不同板块的技术报告，使学习者能够系统地了解整个生物医药产业链的要求和标准，从而更好地把握各个环节之间的关系，形成完整的知识框架。

3.1

质量管理

在这个板块中，TRS从基于法规的视角，重点关注如何构建并维护完善的质量管理体系，以覆盖生物医药产品从研发、临床试验、生产制造到产品上市及退市的全过程，涵盖了GMP主要原则、验证管理、委外合作单位管理、风险管理、数据完整性、技术转移、异常调查、无菌保障等多方面，来保障整个质量管理体系的高效运行和不断优化。如2022年发布的《WHO药品生产技术转移指南》聚焦于制药生产中的技术转移。技术转移是确保药品质量一致性和稳定性的关键环节，它规范了从原生产场所向另一生产场所转移技术的过程，包括工艺知识、技术参数和质量标准的传递。明确的技术转移流程和要求有助于不同生产场地之间保持相同的高质量生产水平，避免技术转移不当导致的质量风险，为质量管理体系提供了坚实的基础，确保药品在不同生产环境下都能符合严格的质量标准。

数据完整性在质量管理体系中起着核心作用，在近些年也成为GMP核查的重点。准确、完整、可靠的数据是正确决策、确保药品质量和安全性的依据。2021年发布的《数据完整性指南》围绕数据完整性，强调了数据的生成、记录、存储和检索过程中的要求，防止数据篡改、丢失或错误记录。严格遵守数据完整性指南有助于建立信任，保证质量管理体系的有效运行，为药品的研发、生产和监管提供可靠的数据支持。

2021年发布的《在清洁验证中包括基于健康的暴露限值（health-based exposure limits，HBEL）时需要考虑的要点》则主要聚焦于在清洁验证中纳入HBEL这一关键考量。HBEL 的引入有助于更科学地评估清洁过程的有效性，确保不同批次药品生产之间的交叉污染控制在安全范围内。文件明确了在确定 HBEL 时需要考虑的各种因素，包括药物的毒性、活性成分的特性以及可能的暴露途径等。通过精确计算和合理设定 HBEL，可以为清洁验证提供明确的目标和标准。在质量管理体系中，此文件首先强化了对药品生产过程中交叉污染风险的管控，提高了产品的安全性；其次为清洁验证提供了具体的指导原则和方法，使清洁过程更加规范、科学；最后，有助于企业在质量管理中更好地平衡成本与风险，实现高效、可持续的药品生产。

以下为质量管理板块相关的WHO TRS汇总：

（1）《药品生产技术转移指南》， 附录 4， WHO TRS 1044，2022；

（2）《在清洁验证中包括基于健康的暴露限值（HBEL）时需要考虑的要点》， 附录2， WHO TRS 1033，2021；

（3）《数据完整性指南》， 附录 4，WHO TRS 1033，2021；

（4）《制造商和检查员需考虑的要点： 防止抗菌素耐药性的生产环境因素》， 附录 6， WHO TRS 1025，2020；

（5）《延长受控温度条件下使用的疫苗稳定性评估指南》，附录 5，WHO TRS 999，2020；

（6）《WHO药品生产质量管理规范： 验证指南》， 附录 3，WHO TRS 1019，2019；

（7）《药品质量调查实施指南》，附录 7，WHO TRS 996，2016；

（8）《已批准疫苗变更的程序和数据要求指南》， 附录 4，WHO TRS 993，2015；

（9） 《WHO药品生产质量管理规范主要原则》， 附录 2，WHO TRS 986，2014；

（10） 《WHO质量风险管理指南》，附录 2，WHO TRS 981，2013；

（11） 《WHO工厂主文件起草指南》， 附录 14，WHO TRS 961，2011；

（12） 《合同研究组织主文件编制指南》，附录 7，WHO TRS 957，2010。

3.2

厂房与设施

此板块着重关注生物医药企业厂房设施是否符合生产环境及设备运营的严格规范，包括厂房的合理布局，防止交叉污染；对洁净区域的划分与控制，保证环境的无菌程度；设施设备的合规安装、维护和校准，以及特定的制药用水、制药用气等的规范要求，为生产提供坚实的硬件基础保障。如2021年发布的《良好生产规范：制药用水》强调了生产、储存和分配过程中水质（包括微生物和物理化学质量）的控制重要性；允许使用非蒸馏技术生产注射用水，并修订了相关GMP指南；以及在水系统的设计、操作和维护及持续监控中应用质量风险管理原则并适时开展系统验证。2018年发布的《非无菌药品的供暖、通风和空调系统指南》则适用于非无菌化学药品、生物制品、中药等的生产设施中采暖、通风和空调系统的设计、验证、管理和维护；强调了空调系统设计应考虑防止污染和交叉污染，同时为操作人员提供舒适的工作环境；并在系统验证与维护中提出了空调系统应进行验证以确保持续性能，并建立维护计划以保证系统长期稳定运行。

以下为厂房与设施板块相关的WHO TRS汇总：

（1）《WHO药品研发设施良好规范》，附录 6，WHO TRS 1044，2022；

（2）《WHO医用气体生产质量管理规范》， 附录 5，WHO TRS 1044，2022；

（3）《良好生产规范：制药用水》，附录 3， WHO TRS 1033，2021；

（4）《非蒸馏法制备注射用水》，附录 3，WHO TRS 1025，2020；

（5）《非无菌药品的供暖、通风和空调系统指南》第二部分：《非无菌药品的供暖、通风和空调系统指南》解读，附录 2，WHO TRS 1019，2019；

（6）《非无菌药品的供暖、通风和空调系统指南》， 附录 8，WHO TRS 1010，2018。

3.3

质量控制

该板块法规聚焦于生物医药产品的检测方法、标准制定、数据分析、稳定性实验以及实验室管理等多方面，涵盖原材料检验、中间产品监控、成品放行检测等环节，确保产品质量的稳定性和可靠性。2024年最新发布的《WHO药品质量控制实验室良好规范》从实验室设施与环境、人员资质与培训、检验方法的验证、数据完整性与记录、质量控制的持续改进等方面明确了实验室应具备的设施和环境条件，强调了实验室人员必须具备相应的资质和持续的培训，以保证检验工作的专业性；规定了检验方法必须经过严格的验证过程及数据完整性的重要性，以确保检验结果的科学性和准确性；鼓励实验室实施持续改进机制，以不断提升质量控制的效率和效果。也有关于特定技术的规范，如2020年发布的《良好色谱规范》适用于使用高效液相色谱和气相色谱等方法的药品质量控制实验室，对色谱系统的监管和质量要求等做了完善的描述，确保数据获取、处理和存储等遵循数据可靠性的原则。

以下为质量控制板块相关的WHO TRS汇总：

（1）《WHO药品质量控制实验室良好规范》，附录 4，WHO TRS 1052，2024；

（2）《良好色谱规范》，附录 4，WHO TRS 1025，2020；

（3）《WHO实验室信息文件编制指南》，附录 13，WHO TRS 961，2011；

（4）《WHO药品微生物学实验室良好规范》，附录 2，WHO TRS 961，2011；

（5）《活性药物成分和成品药物的稳定性测试》， 附录 10， WHO TRS 1010， 2018；

（6）《分析报告范本》，附录 4，WHO TRS 1010，2018；

（7）《化学对照品的建立、维护和分发通用指南》，附录 3，WHO TRS 943，2007；

（8）《疫苗稳定性评估指南》，附录 3， WHO TRS 962，2006；

（9）《WHO药品及相关物料抽样指南》，附录 4，WHO TRS 929，2005。

3.4

生产管理

这一板块主要关注各类型、各阶段产品的生产要求及规范。包括原液生产、无菌产品的制备、生物产品的制造、临床样品的制备、保持时间的研究等方面，确保生产计划的合理性、工艺规程的严谨执行、对生产过程的实时监控，以及对操作人员的严格规范。高效、合规且可追溯的生产管理可保障药品达到预定质量标准及注册要求。根据欧洲GMP无菌附录1的最新要求，WHO在2022年同步发布了《WHO无菌药品生产质量管理规范》，为无菌药品生产提供了详细且严格的规范，涵盖了从原材料到成品生产的全过程，包括无菌保障、环境控制、灭菌工艺、设备设施要求、人员操作规范等。例如，对洁净区的分级和监测有了更细化的规定，明确了不同级别洁净区的粒子监测要求及微生物污染水平控制标准，这有助于确保无菌药品在生产过程中最大程度地降低微生物、微粒和内毒素/热原污染的风险。同时，也强调质量风险管理应用于无菌药品生产的全过程。企业需基于风险管理，主动地识别、评估和控制生产过程中的潜在质量风险，例如工艺设计、设备选型、环境控制等方面，这有利于推动企业建立更加科学、有效的质量管理体系。

以下为生产管理板块相关的WHO TRS汇总：

（1） 《WHO药用辅料生产质量管理规范》， 附录 2，WHO TRS 1052，2024；

（2）《WHO研究用药品生产质量管理规范》，附录 7，WHO TRS 1044，2022；

（3）《WHO无菌药品生产质量管理规范》， 附录 2，WHO TRS 1044，2022；

（4）《WHO生物制品生产质量管理规范（与生物标准化专家委员会联合制定）》，附录 3，WHO TRS 996，2016；

（5）《关于保留时间研究的一般指南》，附录 4，WHO TRS 992，2015；

（6）《WHO含危险物质药品生产质量管理规范》， 附录 3，WHO TRS 957，2010；

（7）《WHO活性药物成分（原料药）生产质量管理规范》，附录 2，WHO TRS 957，2010。

3.5

储存与分销

在这个板块中，技术文件主要描述了如何确保生物医药产品在储存和分销环节符合法规要求。应严格把控储存的温度、湿度等条件，保证包装的完整性和适用性，规范运输的方式和条件，以及做好库存的有效管理，尤其涉及海外运输与保存的规范要求等，以保障产品全流通环节的质量稳定。如2020年发布的《医药产品良好储存和分销规范》适用于所有涉及药品储存和分发的实体，包括化学药、生物制品、疫苗等，强调了在整个供应链中保护药品免受劣质和伪造产品威胁的重要性。文件还要求建立全面的质量管理体系，包括风险管理和管理评审，并在投诉和召回章节明确了处理投诉、退货和召回的程序，要求及时通知相关方并采取适当措施。2015年发布的《对时间和温度敏感药品的储存和运输示范指南的技术补充》则强调了库房选址时需考虑的因素，如安全性、未来需求、劳动力可用性、自然灾害风险等， 以及存储设施设计和采购，明确了设计和采购过程中的关键要素，包括低能耗设计、仓库布局、温度控制区域等。同时也提供了库存管理概念和计算最大库存体积的方法，以及存储区域的温度和湿度监测的细致要求等。

以下为储存与分销板块相关的WHO TRS汇总：

（1）《WHO国际贸易中流通药品质量认证计划实施指南》，附录 9，WHO TRS 1033，2021；

（2）《药品良好储存和分销规范》，附录 7， WHO TRS 1025，2020；

（3）《起始物料良好贸易和分销规范》，附录 6，WHO TRS 996，2016；

（4）《对时间和温度敏感药品的储存和运输示范指南的技术补充》，附录 5，WHO TRS 992，2015；

（5）《时间和温度敏感药品的储存和运输示范指南》，附录 9，WHO TRS 961，2011；

（6）《药品良好分销规范》，附录 5，WHO TRS 957，2010；

（7）《药品包装指南》，附录 9，WHO TRS902，2002。

3.6

核查

该板块在评估 GMP、质量管理体系以及监管要求的合规性方面发挥着重要作用，涵盖了用于指导制药行业多个层面的检查开展以及合规性评估的指南与建议。这些指南涉及到各级别和各类别的检查。如2020年发布的《国家检查机构质量管理体系要求》 强调了检查机构必须建立和维护1个质量管理系统，以确保服务持续满足组织目标、法律要求和利益相关者的期望；明确了检查机构的法律基础、任务、监管责任和功能，以及其在监管授权范围内的作用；强调高级管理层需对质量管理系统的实施做出正式承诺，并确保检查服务与监管要求和国家监管机构目标一致。检查机构应具备适当的组织结构和资源，包括财务、人力、设施等，以满足其目标并执行检查活动。2018年发布的《医药产品监管决策中良好生产规范、良好实验室规范和良好临床规范合规性桌面评估良好实践指南》旨在通过桌面评估减少现场检查的频率，强调了官方数据库、文件真实性以及文件证据提交的重要性和相关挑战，并规定了申请桌面评估需提交的文件类型及评估的一般要求和监管机构在面对严重不合规情况时应采取的行动和信息交流机制等。

以下为核查板块相关的WHO TRS汇总：

（1）《国家检查机构质量管理体系要求》， 附录 5，WHO TRS 1025，2020；

（2）《医药产品监管决策中良好生产规范、良好实验室规范和良好临床规范合规性桌面评估良好实践指南》， 附录 9，WHO TRS 1010， 2018；

（3）《良好生产规范指南： 检查报告》，附录 4，WHO TRS 996，2016；

（4）《基于采购机构示范质量保证体系的评估工具：检查备忘录》，附录 4，WHO TRS 986，2014；

（5）《批准前检查指南》，附录 7，WHO TRS902，2002；

（6）《制药厂商检查暂行指南》，附录 2，WHO TRS 823，1992。

4

TRS的应用说明

4.1

如何应用WHO TRS

WHO TRS在生物医药领域发挥着至关重要的作用。这些技术报告整合了全球医药行业的专业知识和实践经验，为药品的研发、生产、质量管理等环节明确了方向和标准。为深度应用这些技术报告，以提升产品质量，更好地符合国际标准并满足患者需求，企业可采取以下措施。

4.1.1　全面学习与理解组织集中学习研讨会：邀请行业专家或利用线上资源对特定的报告进行全面解读，要求相关人员参加，以掌握报告的整体框架、重点内容和对产品质量提升的重要性。

制订个人学习计划：员工根据自身岗位和职责，确定与 WHO TRS相关的学习重点，制订个人学习计划并定期汇报学习进度和心得。

开展小组学习活动：将员工分成若干学习小组，或由不同部门的员工组成学习小组，针对报告中的特定主题进行深入讨论和分析，如质量控制方法、生产管理流程优化等，通过小组互动激发创新思维和解决问题的能力，或建立跨部门学习小组。

开展内部培训课程：根据学习需求和公司的发展目标，开发内部培训课程，系统地讲解WHO TRS中的内容，提高员工的专业水平。

建立人才培养计划：将运用WHO TRS提升产品质量作为人才培养的重要内容，为公司培养一批具有国际视野和专业能力的质量管理人才。

4.1.2　差距分析与改进进行公司层面的差距分析：对照WHO TRS中的标准和要求，对公司现有的质量管理体系、生产流程、设施设备等各个板块进行全面评估，找出差距和不足。

制定改进措施：根据差距分析的结果，制定详细的改进计划，明确责任人和时间节点，确保各项改进措施得到有效落实。

持续监测与评估：定期对改进措施的实施效果进行监测和评估，及时调整和优化改进计划，确保公司产品质量持续提升。

4.1.3　横向对比与融合广泛收集各类法规文献：除了人用药品技术要求国际协调理事会、美国注射剂协会等机构的指南文件外，还包括美国FDA、欧洲药品管理局、日本药品和医疗器械管理局等国外重要监管机构以及国际行业协会发布的技术指南和规范。

组织对比分析研讨会：将WHO TRS与其他法规文献进行横向对比，分析它们在质量标准、生产管理、质量控制等方面的异同点。通过对比，找出最佳实践和共同趋势，为公司的质量提升策略提供更全面的参考。

融合多方优势：结合公司实际情况，融合不同法规文献的优势，制定既符合国际标准又具有公司特色的质量管理体系和操作规范。在实际应用中，不断调整和优化，确保公司产品质量始终处于行业领先水平。

4.1.4　实践应用与创新将报告中的知识应用到实际工作中：员工在日常工作中，积极运用WHO TRS中的方法和标准，不断改进工作流程和提高产品质量。

鼓励创新与改进：设立创新奖励机制，鼓励员工在运用报告知识的基础上，提出新的想法和改进措施，推动公司产品质量的持续创新。

与外部机构合作：积极与行业协会、科研机构等外部机构合作，共同开展研究和项目，借鉴先进经验，提升公司在运用WHO TRS方面的水平。

4.2

技术报告的更新

随着医药科技及生命科学的迅速发展，以及实践经验的日益丰富，每年WHO专家委员会将开展会议研讨，优化相应法规要求，并在所有更新的TRS中详尽阐释，包括更新的具体原因，如技术的突破性进展、法规政策的变化、实际应用中的反馈等；同时也会描述更新的主要内容，如新增加的章节、修订的数据、调整的结论和建议等。企业应当密切关注TRS的更新动态，及时跟进其变化，以确保自身技术及规范始终保持有效性。

5

总结及展望

深入学习和应用WHO TRS，对企业的发展具有深远的意义。这些报告有助于企业建立完善的质量管理体系、提高产品质量、满足国际标准和患者需求。通过学习标准规范、优化质量管理体系、提升人员专业素质、加强与外部合作交流以及持续改进与创新，企业能够将TRS中的知识转化为实际行动，确保产品在各个环节都符合高质量要求。

同时，TRS对于企业通过WHO PQ至关重要。WHO PQ不仅是企业产品进入国际市场的关键通行证，更是对企业产品质量和安全性高度认可的标志。获得PQ的企业可以在全球范围内拓展市场，为更多国家和地区的患者提供优质生物医药产品，进而提升企业的国际影响力和竞争力。深入透彻地掌握WHO TRS使企业在产品开发过程中能比较准确地理解WHO对产品的期望和要求，并在PQ申报过程中有效地与WHO评审员和检查员进行沟通以尽快使其产品通过PQ进入全球大宗采购，供应WHO成员国市场。

此外，政府、行业协会和企业应携手努力，加强对法规标准的执行和监督，确保TRS中的要求得到落实。通过各方的共同努力，生物医药行业将为全球患者提供更加安全、有效、高质量的药品，为人类健康事业做出更大的贡献。

作者

殷伟东 崔志英

上海泽润生物科技有限公司质量保证部， 上海 201203

通信作者：崔志英，

Email：cuizhiying@walvax.com

引用本文：殷伟东, 崔志英. WHO生物医药技术报告系列介绍 [J]. 国际生物制品学杂志, 2025, 48(4): 278-284.

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20240910-00060

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