告别-80℃，冰箱就能存！冻干技术让干眼症药物实现“存储自由”

严重干燥性角结膜炎患者的弥漫性丽丝胺绿染色（一种眼科检查图像，丽丝胺绿是一种染色剂，用于检测眼表损伤，染色区域表示角膜和结膜上皮受损的部位）。

电脑屏幕前工作八小时，手机刷到深夜，空调房里一待就是一整天——这是许多人的日常，也是眼睛健康的噩梦。当眼睛开始频繁出现干涩、刺痛、异物感时，干眼症很可能已经悄然而至。作为现代社会的流行病，干眼症正影响着全球数亿人的生活质量。

令人振奋的是，中国科学院上海药物研究所研究员张继稳团队的最新研究成果，为干眼症的治疗带来新希望。研究团队成功破解了一个长期困扰医学界的难题：如何让治疗干眼症的生物药物摆脱零下80摄氏度超低温储存的束缚？他们通过一种巧妙的冻干技术，让这些原本极其“娇贵”的细胞外囊泡药物能够在普通冰箱的4℃环境下保存两个月以上。这一技术进步意味着这种先进疗法有望从大型医院走进社区诊所，让更多患者受益。

干眼症：眼睛的“润滑剂”出了状况

要理解这项研究的意义，我们首先需要了解干眼症是什么。正常情况下，我们的眼睛表面覆盖着一层薄薄的泪膜，它就像眼睛的“润滑剂”，不仅能保持眼表湿润，还能提供营养、抵御细菌。当泪液分泌不足或蒸发过快时，这层保护膜就会出现问题，导致眼睛干涩、发炎，这就是干眼症。

目前治疗干眼症的方法主要包括人工泪液、抗炎药物等，但这些治疗往往见效缓慢且疗程较长。更重要的是，它们只能缓解症状，难以从根本上修复受损的眼表组织。因此，科学家们一直在寻找更有效的治疗方法。

（图片来源：维基百科，作者：Jesse Vislisel, MD and Brice Critser, CRA）

细胞间的“快递”——细胞外囊泡

近年来，一种被称为“细胞外囊泡”的微小结构引起了科学家的注意。如果把细胞比作工厂，那么细胞外囊泡就像是细胞发出的“快递包裹”。这些直径只有几十到几百纳米的小泡，携带着蛋白质、核酸等各种“货物”，在细胞之间传递信息，调节各种生理功能。

特别值得一提的是，从牛奶中提取的细胞外囊泡（mEVs）具有独特的优势。研究发现，这些来自天然食品的囊泡不仅安全性高，还具有调节免疫、抗炎、促进细胞迁移和增殖等多种功能。这些特性使它们成为治疗干眼症的理想候选者。

然而，要将细胞外囊泡应用于临床治疗，还面临着一个巨大的挑战——储存问题，如何才能让这种“快递包裹”保持新鲜呢？

根据国际细胞外囊泡学会的建议，这些囊泡需要在-80℃的超低温冰箱中保存。想象一下，如果每个医院、诊所都需要配备这样昂贵的设备，还要考虑运输过程中的冷链保障，将大大增加治疗成本，限制这种疗法的推广应用。

就像新鲜的水果需要适当的保存方法才能延长保质期，科学家们也在寻找让细胞外囊泡在常规条件下保持“新鲜”的方法。

来自细菌的启发：依克多因的神奇保护

故事的转折点出现在一种叫做“依克多因”的天然物质上。依克多因分子本质上是一种环状氨基酸。1985年，由德国波恩大学的加林斯基教授在埃及沙漠的瓦迪·纳特伦盐湖中栖息的外硫红螺旋菌属细菌中发现。想象一下，在高盐度的盐湖、炎热的沙漠，或是强辐射的环境中，某些微生物依然能够顽强生存，它们的“秘密武器”就是依克多因。

依克多因的保护机制非常巧妙。它能在生物分子周围形成一层稳定的水化层，就像给它们穿上了一件“防护服”。这层水化屏障通过“优先排斥”效应，防止蛋白质聚集，稳定核酸结构。对于具有脂质双层结构的细胞外囊泡来说，依克多因还能增加膜的流动性，增强囊泡的稳定性。

依克多因分子结构

（图片来源：维基百科）

冻干技术：让“囊泡包裹”保持“新鲜”

基于依克多因的保护作用，研究团队采用了一种叫做“冻干”的技术。“冻干”即冷冻干燥，是利用低压冷冻使水分升华的干燥方法。这一方法常被用于食品加工领域，比如制作冻干草莓、冻干蔬菜等。其原理类似于把新鲜食品制作成方便面——通过快速冷冻和真空干燥，去除水分的同时保持原有的结构和功能。使用时，只需要加水“复原”即可。

冻干草莓

（图片来源：维基百科 Savant-fou）

为了验证这个想法的可行性，研究团队进行了一系列精密的实验。首先，他们用β-半乳糖苷酶作为指标来评估囊泡的活性保持情况。这种酶就像是囊泡内部的“活力指示器”，如果囊泡在冻干过程中受到损伤，酶的活性就会下降。实验结果令人振奋：添加了依克多因的冻干囊泡能够更好地保持酶活性，这就像泡方便面时还保持原有的口感和营养。

接下来，科学家们通过荧光共振能量转移技术进一步验证囊泡的完整性。他们给囊泡贴上特殊的荧光标记，就像给包裹贴上防伪标签，通过观察荧光信号的变化来判断囊泡是否完好无损。经过反复试验，他们发现1.5%的依克多因浓度能够最好地维持囊泡结构，这一黄金比例的发现为后续研究奠定了基础。

最关键的测试是长期稳定性实验。研究人员将用不同方式处理的囊泡在4℃的普通冰箱中保存60天，观察它们的变化。未经处理的囊泡就像放置过久的水果，体积明显增大，数量减少，出现了“腐烂变质”的迹象。而用依克多因保护的冻干囊泡在同样条件下几乎没有变化，依然保持“新鲜”，这个结果让整个研究团队都感到兴奋。

从实验室到临床治疗：冻干囊泡的神奇疗效

有了稳定的储存方法，下一步就是验证治疗效果。研究人员首先在体外细胞实验中测试，他们将人角膜上皮细胞暴露在高渗环境中——这种环境会模拟干眼症时眼表细胞面临的压力。结果发现，冻干后的囊泡依然能够有效保护这些细胞，就像给它们披上一层隐形的防护铠甲。

动物实验数据同样具有说服力。研究团队使用苯扎氯铵诱导新西兰兔产生干眼症，这种化学物质会破坏眼表，造成与人类干眼症相似的症状。随后，他们将患病的兔子分成几组，分别接受不同的治疗。

经过一段时间的治疗，研究人员通过角膜染色来评估角膜损伤的修复情况。染色越深，说明损伤越严重。结果显示，未治疗的模型组评分高达6.50±5.17，表明角膜损伤严重；单纯使用依克多因的组别评分为4.80±2.40，有一定改善；而使用冻干囊泡治疗的组别，评分仅为1.50±1.64，角膜修复效果最为显著。

泪液分泌量是评价干眼症改善的另一个重要指标。正常兔子的泪液分泌量约为13.2±2.12毫米，而患病后降至6.00±0.91毫米。经过治疗，依克多因组恢复到11.0±1.29毫米，冻干囊泡组更是达到11.5±1.64毫米，几乎恢复到了正常水平。这些数据有力地证明了冻干囊泡不仅能促进角膜修复，还能恢复正常的泪液分泌功能。

（图片来源：参考文献[1]）

微小创新，巨大影响

这项研究的意义远不止于解决了细胞外囊泡作为药物载体时的储存问题，其更深层的价值在于通过巧妙的技术创新，实现了先进的生物疗法从实验室到临床的跨越式发展。

展望未来的应用场景：医生不再需要昂贵的超低温设备，只需要普通冰箱就能储存这种药物；患者可以在家中方便地使用，不必频繁往返医院；即便是偏远地区的患者，也能享受到这种先进疗法的益处。这种便利性的提升，将惠及更广泛的干眼症患者群体。

更重要的是，这种方法不仅适用于干眼症治疗。细胞外囊泡在治疗各种眼部疾病、促进伤口愈合、调节免疫等方面都有巨大潜力。随着储存瓶颈的攻克，这些应用前景将全面打开。未来，我们可能会看到更多基于细胞外囊泡的创新疗法进入临床应用阶段，造福更多患者。

从极端环境的细菌到干眼症患者的福音，这个跨越亿万年进化历程的“技术转移”，展现了基础研究转化为临床应用的美妙过程。对于全球范围内数以亿计的干眼症患者来说，这种便捷、有效的新疗法能够帮助他们重新拥有明亮、舒适的双眼。科学的进步，就是这样一点一滴地改善着我们的生活。

参考文献：

[1]Zhang J, et al. Alleviation of dry eye disease with lyophilized extracellular vesicles. Journal of Controlled Release, 2025.

出品：科普中国

作者：郭菲（烟台大学）

监制：中国科普博览