全球首款！这项无药可医的疾病终于迎来FDA批准新药

编者按：今日，美国FDA加速批准Stealth BioTherapeutics所开发的Forzinity（elamipretide）上市，用于体重至少30 kg的巴思综合征（Barth syndrome）患者。根据FDA新闻稿，这是针对巴思综合征的首款获批疗法，标志着罕见病治疗领域又一项重要进展。根据世界卫生组织统计，全球罕见病患者人数超过3亿，相当于每不到20个人中，就有1人罹患罕见病。然而令人遗憾的是，目前全球仅有不到5%的罕见病拥有有效的治疗手段。值此elamipretide获批之际，本文将与读者一同回顾这一前沿疗法的研发历程，共同见证又一项罕见病治疗的重大进展。

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最初被称为SS-31的elamipretide，是Hazel Szeto博士在威尔康奈尔医学院任职期间一项意外的发现。那时，Szeto博士正忙于设计多肽以研究阿片受体。一次偶然，她在合成一个仅由四个氨基酸构成的多肽片段时，发现了其独特之处。这种小分子水溶性多肽不仅能穿透细胞屏障，还具有精准靶向线粒体的能力。深入研究后，她发现该分子能高度选择性地结合线粒体内膜上独有的磷脂——心磷脂（cardiolipin）。这种结合能够稳定线粒体结构，提升ATP的产生，并有效减少有害活性氧（ROS）的生成。意识到这一发现对治疗线粒体功能障碍相关疾病的重要意义后，Szeto博士便转变研究重心，专注探讨elamipretide在这一领域的应用潜力。值得注意的是，这种线粒体功能障碍正是许多慢性和罕见疾病的共同特征。

2006年，Szeto博士携手其他科学家创立了Stealth BioTherapeutics，决心将elamipretide推向临床应用，进一步造福患者。这家新成立的公司以恢复线粒体功能为突破口，致力于研发能有效治疗一系列能量代谢障碍疾病的药物，重点关注线粒体肌病、心力衰竭以及神经退行性疾病等领域。早期动物实验的结果令人振奋：接受治疗的实验动物在肌肉力量和细胞能量水平上均表现出显著改善。正是基于这些积极的临床前研究成果，Stealth BioTherapeutics迅速将elamipretide推进到临床试验阶段，开启了探索其治疗潜力的新征程。

Elamipretide通过与心磷脂结合，能够稳定线粒体结构。这一作用机制使其成为治疗巴思综合征的潜在理想药物。巴思综合征是一种超级罕见的 X 连锁遗传性线粒体疾病，患者体内参与线粒体心磷脂最终重塑步骤的酰基转移酶 Tafazzin 发生突变，进而引发患者心脏异常、运动不耐受、肌肉无力、严重疲劳和心力衰竭等症状，多达 85% 的患者在 5 岁前不幸去世。长期以来，针对这种病症一直没有获批的治疗方案。在此背景下， elamipretide 的潜力显得尤其引人注目。

2015年，巴思综合征基金会主动联系Stealth BioTherapeutics，希望该公司正在进行的MMPOWER临床1/2期试验能纳入巴思综合征患者（MMPOWER是一项针对经遗传学确诊为原发性线粒体肌病（PMM）患者的临床试验，旨在评估不同剂量每日elamipretide静脉注射的安全性和疗效）。自此，双方开始合作，致力于推动针对巴思综合征的治疗研究。2016年7月，他们共同开发了一款专为巴思综合征患者设计的患者报告评估工具，这也为后续的临床研究注入了更多信心与严谨性。

随后，elamipretide的临床开发明显提速。2017年，Stealth BioTherapeutics在约翰·霍普金斯大学启动了一项2/3期试验，共12名巴思综合征患者参与。试验分为两个阶段：第一阶段为12周的随机对照研究，患者接受每日40毫克elamipretide或安慰剂治疗；第二阶段为开放标签扩展研究，10名患者继续接受治疗，其中8人持续至36周。尽管第一阶段未达主要终点，但在第36周，患者的六分钟步行距离（6MWT）平均提升95.9米（p=0.024），巴思症状评估量表（BTHS-SA）评分下降2.1分（p=0.031），肌力、症状感知及部分心脏功能也显著改善，初步验证了elamipretide的临床潜力。

2019年FDA发布针对罕见病的自然病程研究指南后，Stealth团队于2020年2月公布了与自然病程对照的积极数据。在2/3期延伸研究中，接受elamipretide治疗的8名患者在步行能力、肌力及心脏功能方面均优于19名匹配的自然病程患者。这些结果为elamipretide的新药申请（NDA）提供了关键支持，也进一步增强了整个团队继续推动巴思综合征疗法开发的信心与动力。

然而，科学之路从不平坦。2021年10月，FDA拒绝了elamipretide的新药申请，给出的理由是临床试验的样本量过小、关键试验未达到预设的主要终点，且开放标签研究所提供的证据亦不足以充分证明其疗效。这一决定对Stealth BioTherapeutics无疑是个沉重打击。面对这一挫折，巴思综合征基金会于2022年2月主动提出与FDA会面。他们希望监管部门能够充分考虑这一超罕见病的特殊情况。在美国，巴思综合征患者总数不足130人。这使得试验结果按照传统统计学标准达到显著性几乎是不可能的事。

另一方面，2023年3月公布的168周与自然病程对照的数据再次带来希望。分析显示，与对照组相比，接受elamipretide治疗患者的心脏功能得到了明显改善，左心室搏出量提升超过40%。此外，该药物显著改善了诊断性生物标志物，并使患者在6分钟步行测试中的表现以及肌力均较基线显著改善。这一连串积极数据，为elamipretide的潜在疗效提供了更为坚实的证据，也为治疗巴思综合征这一医疗难题打开了新的局面。

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在患者组织与产业界的共同努力以及与FDA持续深入的沟通下，elamipretide的新药申请终于取得了突破性进展。2024年4月3日，FDA正式受理了该药物的新药申请，并于5月7日授予其优先审评资格。紧接着，在同年10月10日，FDA咨询委员会以10票赞成、6票反对的结果，建议FDA批准elamipretide用于治疗巴思综合征，为全球首个针对这一罕见病的疗法带来了突破性的积极信号。

然而，elamipretide的审批进程随后再起波折：今年5月，FDA再次拒绝其新药申请，理由是该疗法在一项临床试验中未达到既定终点。对此，Stealth并未气馁，于今年8月再度提交新药申请，基于膝伸肌肌力改善这一中间性临床终点寻求加速批准。

今日，美国FDA加速批准elamipretide，并明确其批准依据为患者用于使膝关节伸直的肌肉力量得到改善。FDA认为，这一改善很可能合理地预测患者获益，例如更容易站起或行走更远。该结果不仅成为超罕见病药物研发的重要里程碑，也为巴思综合征患者带来了新的希望。

回顾elamipretide的开发历程，这是一条充满挑战与艰辛的探索之路。从最初的偶然发现，到漫长而艰难的临床试验阶段，再到面对复杂监管环境下的不懈争取，每一步都充满了困难与考验。然而，正是由于研究人员和患者组织始终不放弃的坚持和努力，这一创新疗法最终得以成功问世。Elamipretide的获批，不仅为巴思综合征患者开辟了全新的治疗途径，也为从事罕见病药物开发的科研人员和患者群体注入了坚定的信心与动力，让更多人看到未来无限的可能性。

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