ADC药物，有挑战才有“新手”的机遇 ！

前言：自2000年第一款ADC药物Mylotarg®（Gemtuzamab Ozogamicin）获批来，ADC药物数量呈爆发式增长，目前有14种ADC获批上市，上百种 ADC 药物在临床进行一系列肿瘤适应症的试验。

火归火，好用归好用，但是瑕不掩瑜，ADC 药物的临床开发及应用依然面临着重大的挑战！

谁能给出这些挑战针对性的解决方案，谁就可能代表着 ADC 药物未来更新迭代的方向。

01

肿瘤微环境的障碍

影响 ADC 疗效的一个关键挑战是肿瘤部位的递送效率，据估计，在细胞内化前，只有0.1%的ADC总剂量被输送到肿瘤部位，这个效率低的实在是可怜。

这归因于ADC抗体分子量大（∼150 kDa）、异肿瘤TAA表达的异质性及肿瘤微环境的物理和生物屏障。

这些屏障包括肿瘤微环境（TME）及结合位点屏障（BSB）对药物施加的物理隔离，并与抗体亲和力相关。

如，以非饱和水平给药的高亲和力抗体在瘤内的分布中表现出异质性。对 ADC 来说可通过将ADC与未偶联的亲本抗体共同给药，让亲本抗体来饱和可用的结合位点克服BSB，这个对ADC毒性的影响也最小。

和抗血管生成的药物联合治疗也被探索用于改善ADC 的瘤内分布。

也可以通过给药途径也改变ADC体内的PK/PD，瘤内和皮下给药途径已显示出增强效力和减少剂量的前景。

然而，瘤内注射需侵入性手术、难在肿瘤边缘内实现注射精度及对转移性疾病的适用性有限。

皮下注射是抗体治疗的首选给药途径，但在 ADC 上就不太好用了。频繁注射部位反应阻碍了ADC临床皮下注射应用，同时皮下给药会排除某些有效载荷（如 MMAE）的使用。

02

耐药非常难搞

跟其他抗肿瘤药物一样，接受 ADC 治疗后患者也可能会出现耐药。其机制和母本抗体、连接子组成和细胞毒性有效载荷有关。

首先，ADC 治疗可能会下调和降低肿瘤抗原表达，导致抗体与抗原的结合减少，降低总体治疗效果。同时肿瘤抗原表达的异质性也是 ADC耐药的重大助力。

一些肿瘤抗原脱落到肿瘤微环境中，可以作为诱饵干扰ADC结合。

克服肿瘤抗原相关 ADC 耐药性的策略包括设计靶向多种抗原的多特异性 ADC、抗体工程化（Fc 工程学）及将 ADC 与免疫检查点抑制剂联用以有效杀伤肿瘤细胞。

此外，大多 ADC 的小分子细胞毒性有效载荷，可在 TAA 表达水平低的肿瘤细胞中发挥旁观者效应。

第二，由于内吞内化异常下调导致ADC内化受损， 也会限制 ADC 的细胞摄取，发生耐药。

使用不可切割Linker的ADC依赖于抗体的内体降解和可切割连接子的溶酶体内降解来释放有效载荷药物。肿瘤细胞中溶酶体功能的改变会阻止有效载荷释放，降低 ADC 的疗效。

第三，外排和代谢重编程也会造成 ADC 耐药。细胞毒载荷对外排转运蛋白（p-糖蛋白，BCRP）敏感性，这些转运蛋白在肿瘤细胞中组成型表达，因此能降低细胞毒性药物的有效胞内水平。

除了外排，肿瘤细胞代谢的改变可能会导致细胞毒性有效载荷在发挥其治疗作用前降解。

03

ADME的研究忒不容易

吸收、分布、代谢、排泄（ADME），ADC 的PK特征是其临床安全性和有效性的关键决定因素。

母体抗体对 ADC 药物PK 的影响非常大，包括延长的循环半衰期、低分布容积、蛋白水解分解代谢和缓慢的清除。

尽管有一定优势，但ADC的开发从 PK 角度仍面临分子异质性的巨大挑战。

ADC由两个不同药理学部分组成——抗体和细胞毒性药物——需分别对这两种成分及ADC整体的PK特征进行评估。

不同 DAR 或偶联位点的不均匀性导致药物载量分布变化，Linker 的化学特性（稳定性和释放速率）等都可显着改变 ADC PK 特性。

研究表明，具有高DAR的 ADC，如 DAR = 8，表现出快速血浆清除，显着改变ADC的PK特征。这主要是高DAR的疏水性和聚集倾向的增加，促进了加速清除。相比下，低 DAR ADC往往具有更长的循环时间和更有利的 PK 特性。

这些数据表明了 DAR 会影响 ADC 的 PK，因此合理设计DAR是优化治疗指数的重要路径。

ADC 的低瘤内积累是 ADC 面临的药代动力学瓶颈，限制了到达靶位点的有效载荷量。使用放射性标记ADC的图像引导生物分布研究证实，肿瘤积累水平约为总给药剂量的0.1%，大部分ADC被肝脏和脾脏隔离。

这些发现说明需要通过药物设计实现肿瘤穿透，这包括改善递送、有效载荷、Linker设计和 DAR 优化。

ADC的母体抗体可以和FcRn结合，多达约65%的FcRn结合ADC会进行回收。鉴于 FcRn 在改变 ADC PK 中的作用，需要有足够的研究来评估在制剂和生理相关条件下 FcRn 与 ADC 结合的影响。

当抗体与具有不同化学成分的有效载荷偶联时，抗体的理化性质会发生变化，也会影响ADC和FcRn的结合，及整体药代动力学特征。因此，在早期开发过程中也要评估DAR对FcRn相互作用的影响。

ADC 的消除途径包括通过分解代谢或基于蛋白水解的降解对 ADC 进行解偶联和降解，这可能发生在溶酶体区室内的循环和/或细胞内。

ADC 通过内吞途径内化并通过溶酶体运输。抗体部分的分解代谢导致抗体片段的形成。

ADC的细胞毒性药物部分形成分解代谢物，分解代谢物可能扩散到邻近细胞（旁观者效应），随后通过细胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes， CYP）代谢或被转运蛋白（例如p-糖蛋白）流出，用于肾脏和胆道排泄。

总体言，ADC 的 PK 特性主要由母体抗体驱动，而毒理学特征则由Linker的选择和细胞毒性有效载荷的药理学决定。

分析 ADC 消除途径对于了解剂量限制性毒性的途径和设计适当的剂量方案至关重要。

04

药物的毒性不容忽视

首先是免疫原性。大多数 ADC 都包含人源化或人抗体和小分子药物，它们的半抗原样结构相对于单克隆抗体增加了免疫原性的潜力。

抗药抗体（ADA）的表位可针对ADC结构的各个结构域，包括表位、Linker、小分子）。

其中，由于ADC-ADA免疫复合物被非免疫细胞内化，从而产生脱靶毒性，因此针对细胞毒性有效载荷形成的ADA尤其值得关注。

在 ADC 设计过程中，必须对各种 ADC 进行免疫原性风险评估，以减轻 ADA 反应中出现的潜在不良事件。

除了免疫原性外，ADC 药物还具有药物自身特点的毒副作用。收款上市药物Gembtuzamab ozogamicin （Mylotarg®）最初用于急性髓细胞白血病，随后因静脉闭塞性疾病的报道而于 2010 年退出全球市场。

有几个因素会影响 ADC 给药相关的不良事件。这些包括与（i）细胞毒性有效载荷、（ii）Linker（iii） Fc 介导的 ADC 内化相关的毒性。

循环中细胞毒性有效载荷的过早释放会导致小分子细胞毒性有效载荷的脱靶毒性事件。此外，抗体Fc可能与组织中表达的细胞表面FcγR相互作用，导致其内化和抗体诱导的毒性。

05

剂量的设计非常难

合理剂量方案设计，对ADC药物产品设计和剂量限制性毒性的解决提供了关键手段。

ADC 自身结构的特殊性，在临床给药的挑战是由全身毒性导致的治疗窗口的狭窄。因此，给药方案设计是一个复杂的过程，需仔细优化，同时最大限度地减少 3/4 级毒性相关不良事件的发生。

FDA建议在开发早期测试各种剂量水平，以确定ADC暴露、其活性成分以及整体安全性和有效性之间的关系。

在开发后期，可以根据早期临床试验建立的暴露 -反应关系来完善给药策略，并根据患者亚型进行分层。同时还要结合临床（患者）和非临床（产品）参数、药效学生物标志物反应、暴露-反应关系和靶点参与数据。

总之，谁的产品治疗指数更优，谁能在未来赢得市场。

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