科研突破：科学家发现口腔细菌生存新机制，有望为癌症检测提供新方向

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在人类口腔中，数以亿计的微生物与宿主共同演化出精妙的生存策略。2025年8月11日，东京大学一项发表于《Nature communication》的突破性研究，通过创新性长读长宏基因组测序技术，首次揭示了一类名为"Inocles"的巨型细胞外染色体元件（ECEs）。这种长度达395kb的环状基因元件不仅重塑了我们对口腔菌群适应性进化的认知，更意外发现其与头颈癌、结直肠癌等恶性肿瘤的密切关联，为癌症早筛提供了革命性生物标志物。

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研究团队开发出"preNuc"专利技术，通过核酸酶预处理有效去除唾液样本中90%的人源DNA干扰，使微生物DNA占比提升至60%。结合牛津纳米孔PromethION测序平台，从56例日本志愿者唾液样本中成功捕获高质量长读长数据。这种突破性方法使研究深度较传统短读长测序提升2倍，成功重建出完整度达98.95%的基因元件序列。

在对全球476套唾液宏基因组数据的深度分析中，研究人员发现Inocles存在于74%的人群中，其中印尼地区携带率高达90%。这种被命名为Inocles的基因元件具有四个主要亚型（α、β、γ、δ），其中Inocle-α占主导地位（57%），且特异性定植于舌背区域，而β和δ型主要分布于颊黏膜，γ型则集中于牙龈部位。

深入的功能注释显示，Inocles编码的基因网络构建了完整的压力应答系统。其携带的RpoS基因作为全局性应激调控因子，可调控DNA聚合酶III、解旋酶RecD等关键修复蛋白的表达，形成应对氧化应激和DNA损伤的"基因修复工厂"。特别值得关注的是，Inocle-α/β/γ亚型均携带NrdH基因，这种过氧化物辅因子能有效清除细胞内活性氧（ROS），为细菌在口腔氧化应激环境中生存提供关键保护。

潜在未被识别的遗传元件的发现

在细胞壁合成方面，Inocles编码的双功能转糖基酶通过跨膜结构域实现肽聚糖链的聚合与交联，而Sortase A则介导LPXTG基序蛋白锚定到细胞壁，形成独特的表面蛋白展示系统。这种分子机制不仅增强细菌黏附口腔上皮细胞的能力，更可能通过调控菌群-宿主互作影响免疫稳态。

多组学分析揭示Inocle-α与人体免疫系统存在显著关联：其丰度与记忆B细胞、幼稚B细胞呈正相关（ρ>0.4），而与CD14+单核细胞呈负相关（ρ=-0.38）。血浆蛋白组显示，Inocle-α阳性个体的B细胞受体信号通路、抗菌感染通路显著激活，提示其可能参与调控系统性免疫应答。

更令人振奋的是临床关联研究发现：头颈癌患者唾液中Inocle-α阳性率由健康人群的60%骤降至27%（p=0.001），结直肠癌患者同样呈现显著降低。这种特异性改变与链球菌整体丰度无明显关联，表明Inocles可能作为更敏感的疾病标志物。值得注意的是，胰腺癌和类风湿关节炎患者未见类似变化，提示其生物标志物价值具有组织特异性。

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该研究突破传统依赖参考基因组的分析框架，通过长读长测序直接捕获未知基因元件。这种方法成功解析了含高重复序列（如插入序列IS元件）的复杂基因组区域，揭示了既往短读长测序技术难以发现的基因组多样性。研究中发现的Inocles平均含9个IS元件，这种移动遗传元件的富集可能驱动其基因组的快速进化。

尽管已取得突破性进展，研究仍存在局限：目前仅成功分离Inocle_004的链球菌宿主，其他亚型的宿主范围尚待明确；Inocles基因功能注释率仅5%，大量未知基因的功能亟待解析；临床关联研究需更大规模队列验证混杂因素影响。

这项研究不仅拓展了细胞外染色体元件的研究疆界，更揭示了微生物基因组创新与人类健康的深层关联。随着培养技术的突破和功能验证体系的完善，Inocles有望成为连接口腔微生物组与系统性疾病研究的桥梁，为癌症早筛、免疫调节治疗提供全新思路。

参考

Kiguchi, Y., Hamamoto, N., Kashima, Y. et al. Giant extrachromosomal element “Inocle” potentially expands the adaptive capacity of the human oral microbiome. Nat Commun16, 7397 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62406-5