薛卫成教授、蔡木炎教授、李丽教授：从分子机制到临床转化，CLDN18.2检测驱动胃癌精准治疗再升级

前言

2025年9月10日至14日，第28届全国临床肿瘤学大会暨2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在山东济南隆重召开。本届大会以“规范诊疗 创新引领”为主题，强调在多学科协作基础上持续推进肿瘤精准诊疗的发展。随着靶向药物的获批，CLDN18.2作为胃癌新兴生物标志物备受瞩目，其检测标准化与临床转化应用日益成熟，为晚期胃癌的个体化治疗带来全新机遇与重要突破。值此盛会之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院病理科薛卫成教授、中山大学肿瘤防治中心病理科蔡木炎教授、以及山东大学齐鲁医院病理科李丽教授，围绕CLDN18.2的生物学特性、检测挑战与临床实践，分享前沿见解，共议胃癌精准诊疗新未来。

CLDN18.2：从生物学特性到治疗潜能的明星靶点解析

医脉通：胃癌领域生物标志物众多，CLDN18.2有哪些独特的生物学特性，使其能够脱颖而出，成为备受瞩目的明星靶点呢？

薛卫成教授

北京大学肿瘤医院病理科

CLDN18.2之所以受到广泛关注，主要有以下几方面原因：

第一，CLDN18.2表达具有高度组织特异性。CLDN18家族包含CLDN18.1和CLDN18.2两个亚型，其中CLDN18.2特异性地表达于胃黏膜的紧密连接结构中。在正常生理状态下，它主要位于上皮细胞紧密连接处，而在其他器官中几乎不表达，这是其第一个显著特点[1]。

第二，在胃癌发生过程中，CLDN18.2表达被保留并暴露于细胞膜上，贯穿于肿瘤发展乃至转移阶段。因此，通过免疫组化检测可以准确捕捉到CLDN18.2蛋白，即便在转移灶（包括淋巴结和腹膜转移）中，其表达仍维持较高水平，这表明CLDN18.2是一种具备特异性且表达率较高的生物标志物。

第三，CLDN18.2在胃癌中的表达率究竟如何？SPOTLIGHT和GLOW研究显示，CLDN18.2高表达人群占比达到38.4%[1]。与传统经典标志物HER2相比，其阳性率约为HER2的三倍，这意味着可受益于CLDN18.2靶向治疗的患者群体规模显著扩大。

第四，CLDN18.2与HER2等常规靶向指标、以及PD-L1和MMR等免疫治疗相关指标之间重叠性较低，因此它代表了除现有治疗策略以外的一种全新治疗途径。

最后，除胃癌之外，CLDN18.2在“癌王”胰腺癌中也呈现高表达。基于这一发现，多项新研究正积极致力于开发针对这些难治性癌症的CLDN18.2靶向药物，有望为患者带来新的治疗希望。

CLDN18.2检测的标准化挑战与优化路径：从样本前处理到全程质控

医脉通：在中国患者群体中，CLDN18.2阳性的规范检测，包括样本采集、判读标准、抗体选择以及质控流程等，存在哪些亟待优化的环节？如何确保这些关键步骤的科学性与严谨性？

蔡木炎教授

中山大学肿瘤防治中心病理科

这是一个非常重要的问题。随着佐妥昔单抗在中国获批上市，临床上对CLDN18.2免疫组化检测的需求正日益增加。然而，目前检测过程中仍存在多个亟待优化的环节，这些因素直接影响结果的准确性和可重复性。

首先，标本采集与前处理是检测质量的基础，也是当前差异的主要来源。针对进展期胃癌原发灶的活检，建议一次获取6–8个组织块，以确保至少有50个肿瘤细胞可供评估。所有胃癌标本离体后应尽快固定，理想时间为30分钟内，最长不宜超过1小时。手术切除标本推荐固定24–48小时，最长不超过72小时；活检标本则以6–8小时为宜，最长不超过24小时。固定液体积应达到组织体积的4–10倍。此外，由于CLDN18.2在胃癌中存在明显异质性，蜡块选择应尽量涵盖不同组织学类型，以避免漏检[1、3、4]。

其次，染色平台与抗体选择是影响CLDN18.2检测结果的关键因素。SPOTLIGHT和GLOW研究中所采用的是Ventana CLDN18（43-14A）检测试剂，该试剂盒已在美国、欧盟和日本等地获批，用于佐妥昔单抗的伴随诊断。理想情况下应优先选用经临床试验验证的平台和试剂，但现实中可能因多种原因无法使用推荐的系统。目前国内已获NMPA备案的CLDN18.2抗体有50余种，其中43-14A克隆号有3种，但不同克隆号在检测一致性方面仍缺乏大样本前瞻性研究证据[1]。因此，应依据循证医学原则，选择经过验证、一致性良好的检测平台与抗体，以确保检测有效性。

第三，目前阳性判读标准与检测报告尚未统一。CLDN18.2免疫组化阳性的阈值源于临床研究及其药物获批的相关分析。目前佐妥昔单抗所批准的适应证针对的是CLDN18.2阳性患者，即≥75%的肿瘤细胞呈现中至强度细胞膜染色，该标准已被NCCN指南采纳。现阶段检测报告需明确中度和强膜染色的肿瘤细胞比例，这是基本要求。对处于临界值的病例，建议由第二位医师共同判读。值得注意的是，正在进行的CLDN18.2靶向药物临床试验所采用的阈值和评分方法存在差异，未来仍需更多临床研究验证不同阈值对治疗的指导意义。

最后，质控体系仍需进一步完善，应建立涵盖内部与外部的双重质控流程，包括每次检测设置阳性和阴性对照，实验室也应定期参与室间质评，以确保检测流程规范化和结果准确性[4]。

综上，只有在样本前处理、抗体与平台选择、判读标准及质控等多个环节实现标准化与可控化，才能保证CLDN18.2检测的科学性与可重复性，从而为精准靶向治疗提供可靠依据。

CLDN18.2检测的研究挑战与临床转化：病理学的未来探索方向

医脉通：从病理的角度，CLDN18.2检测还有哪些值得探索的方向，能更好地帮助患者从靶向CLDN18.2治疗中获益？

李丽教授

山东大学齐鲁医院病理科

影响靶向治疗患者获益的关键因素在于检测的标准化与判读的精准性。尽管已有HER2和PD-L1等检测经验作为基础，CLDN18.2的检测仍面临诸多挑战，值得深入探索。

首先，CLDN18.2检测的标准化与判读精准性是最基础且紧迫的方向。其检测涵盖检测前、中、后三个主要环节。检测前方面，如蔡教授所述，组织固定与取材非常关键，固定尤为重要。小标本相对容易处理，而胃大标本的标准化固定仍面临较大挑战[2]。下一步需重点优化胃癌根治标本的固定流程，努力提升该环节质量。检测中主要涉及抗体选择问题。目前国内有超过50种国产抗体及一种进口抗体，这些抗体仍需通过大样本研究进行系统比对和验证，尤其是与临床试验所采用的Ventana 43-14A克隆号进行一致性评估，从而建立更标准化的检测流程，确保检测稳定性及跨中心结果的一致性。

此外，CLDN18.2的判读需进行定量评估。目前主要依赖病理医师主观判断，存在一定差异。正如蔡教授所提到的，对于临界值附近的病例，不同专家之间可能出现判读不一致。解决这一主观差异的可能途径，是借助人工智能与数智病理平台，对膜染色强度、阳性细胞比例及空间分布等指标进行精准分析，从而提高判读的一致性和可重复性。

第二，CLDN18.2的异质性及表达模式对靶向治疗效果具有重要影响。与其它肿瘤类似，胃癌中CLDN18.2的表达存在时间与空间异质性，胃癌不同区域、甚至同一切片内的CLDN18.2表达水平都可能不同。此外，原发灶与转移灶之间、多次活检标本之间也可能出现表达差异[2]。这种异质性不仅影响检测准确性，更与患者靶向治疗反应及预后密切相关。因此，病理医生需充分了解原发灶与转移灶之间、以及不同取样时期之间的表达差异与动态变化，深入探索CLDN18.2异质性与治疗反应及耐药机制之间的关联，以助力临床治疗决策的优化。

第三，CLDN18.2与肿瘤微环境及免疫状态的关系也值得关注。研究表明，CLDN18.2高表达的胃癌常伴有低免疫浸润特征，此类微环境特性可能影响对免疫治疗药物的反应。尽管目前研究结论尚不一致，但深入理解CLDN18.2表达模式、免疫抑制微环境与治疗疗效之间的内在联系，将为CLDN18.2阳性胃癌患者提供更多治疗思路。

从诊断基石到临床伙伴：探索多学科诊疗中病理科的核心角色与协作新范式

医脉通：最后想请教三位教授，在胃癌多学科联合诊疗当中，病理科是扮演着怎样的角色呢？以及我们展望未来，病理科与临床科室应该如何携手并进，深度协作，实现更高水平的个体化综合管理呢？

薛卫成教授

北京大学肿瘤医院病理科

在胃癌的多学科诊疗体系中，病理科主要发挥着基石般的作用，承担着为疾病诊断提供金标准的关键职能。展望未来，病理科与肿瘤内科、外科等临床科室的协作将愈发紧密。以检测前溯源为例，病理科需与临床团队共同评估并确定最适宜的标本来源与采集方式，对组织量、肿瘤细胞含量及样本代表性进行综合判断，从而为后续检测工作奠定坚实基础。

蔡木炎教授

中山大学肿瘤防治中心病理科

病理学不仅是疾病诊断的起点，更是后续治疗策略制定的关键依据。通过组织学分型、分期评估以及分子标志物检测，病理结果直接影响外科手术切除范围的确定、辅助治疗的选择，以及靶向与免疫治疗方案的制定。

在多学科协作背景下，病理科与肿瘤各科的合作不仅限于提供诊断报告，更需与临床团队进行深入沟通。应结合患者的病程进展、影像学表现及分子特征，对检测结果进行整合性解读与综合研判，避免孤立看待每一项检测数据。此举有助于提升临床决策的精确性，从而为患者提供更全面、个体化的治疗支持[2]。

李丽教授

山东大学齐鲁医院病理科

病理科还需与肿瘤内科、外科等部门共同推进前沿诊断与治疗策略的研究。面对多标志物共表达、耐药机制及免疫微环境等复杂问题，病理科应积极联合临床科室开展转化研究，推动如AI定量判读、空间多组学分析和动态监测等新技术的临床应用，构建从诊断到决策、再到疗效评估的一体化闭环体系。通过此类深度协作，病理科不仅能够为临床提供关键依据，还可与各科室共同推动精准分型、动态管理与个体化综合治疗的实现，助力患者在靶向及免疫治疗时代获得更优的生存获益。

专家简介

薛卫成 教授

• 北京大学肿瘤医院病理科主任医师

• 香港大学病理学博士

• 医促会病理分会副主委

• 卫健委肿瘤诊疗规范病理专家

• 《中华病理学杂志》副总编

蔡木炎 教授

• 中山大学肿瘤防治中心病理科主任医师，副主任，黄埔院区驻场主任

• 医学博士，博士研究生导师

• 国家医学高层次人才获得者（青年项目）

• 广东省自然科学杰出青年基金获得者

• 2020年中国“杰出青年病理医师”奖获得者

• 国家卫健委能力提升与继续教育MDT规范化委员会委员

• 中国CSCO胃癌专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤病理专委会委员

• 中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会常务委员

• 广东省精准医学应用学会病理技术分会主任委员

• 主要从事消化系统肿瘤、淋巴瘤病理诊断和DNA损伤修复研究，执笔编写国家权威CSCO胃癌、肠癌的撰写；第一或通讯作者在PNAS、GUT、Cell Death Differentiation、Nature Communications、Cell Rep Med、 J Hep、 STTT等SCI杂志发表论文30余篇，主持包括国家自然科学基金面上项目等10项。

李丽 教授

• 山东大学齐鲁医院病理科主任医师，副主任，博士研究生导师

• 中华医学会病理学分会青年学组委员

• 山东省医学会病理学分会副主任委员

• 山东省转化医学学会病理学分会主任委员

• 山东省抗癌协会肿瘤病理分会副主任委员

• 山东省病理质控中心副主任

• 山东省研究型医院协会临床病理分会副主任委员

• 主持3项国家自然基金，发表Sci收录论文30余篇

参考文献：

1. 胃癌 Claudin18.2临床检测专家共识(2025版)

2. 恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南(精简版)

3. 胃癌HER2检测指南(2016版)

4. 胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）

仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00278

材料准备时间：2025-9-16

有效期至：2026-9-17

编辑：Rosewei

审校：Amaia

排版：Jean

执行：Aurora

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