芳基卤化物在现代有机合成中具有不可替代的地位:一方面,其作为 Suzuki、Heck 等经典偶联反应的关键原料,是构建复杂分子骨架的核心砌块;另一方面,卤素原子的引入可显著调节分子的亲脂性、代谢稳定性及生物活性,使芳基卤化物广泛存在于除草剂(如溴苯腈)、有机光电材料(如卤代聚噻吩)及临床药物(如抗癌药紫杉醇衍生物)中。
传统亲电卤化反应虽为制备芳基卤化物的经典方法,但受限于吸电子基团(EWG)对芳烃亲核性的削弱,缺电子芳烃的卤化往往需要强酸、过量路易斯酸等苛刻条件,导致官能团耐受性差、底物范围窄,难以满足复杂生物活性分子的后期修饰需求。
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基于此,2022年,来自北大药学院的焦宁团队报道了一种以间硝基苯磺酸(
m-NBSA)为布朗斯特酸催化剂、HFIP为溶剂的协同催化体系,通过氢键作用激活卤化试剂,实现了温和条件下(60℃,空气氛围)缺电子芳烃的高效亲电卤化。
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J Am Chem Soc 2022, 144, (29), 13415-13425.
1、反应条件优化
研究人员基于对甲基硝基苯(S1)为模型底物(同时含芳环 C-H 与苄位 C-H,可区分芳环卤化与苄位卤化),二溴海因(DBDMH)为溴化试剂,1 mol %
m-NBSA为催化剂的底板反应 系统筛选了催化剂、溶剂及反应参数;
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结果发现
m-NBSA(间硝基苯甲酸)催化效果最好 ,且仅需要5 mol% 的使用量就可以超高选择性地让产率接近定量收率,克级规模收率同样优秀。
同时通过溶剂替代发现,氢键供体溶剂是反应的另一个关键,且HFIP为最佳溶剂!
另外在该体系中,DBDMH 的活性显著优于 NBS(Entry 14)与 Py・HBr₃(Entry 15),研究人员推测其原因是 DBDMH 的酰亚胺结构易与 m-NBSA 形成氢键,促进 Br⁺物种释放。
2、底物范围研究
在筛选最优的反应条件下,研究人员(系统考察了该体系对缺电子芳烃的卤化适用性,涵盖溴化、氯化与碘化三种反应类型。
溴化反应中,含硝基、酯基、羧酸、磺酰胺、氰基的单取代缺电子芳烃大多都能高效反应,且区域选择性符合亲电芳香取代的规律,以间位为主,但溴苯和氯苯选择性较差(吸电子诱导和给电子共轭差距不够大,导致环上的电子云密度混乱,选择性不好);
1,4 - 二取代芳烃中,EWG 的间位为主要反应位点,但含两个强 EWG的缺电子芳环受限;1,3 - 二取代芳烃和1,2 - 二取代芳烃的选择性同样较好,而像吡啶类缺电子杂环则需要供电子基作用,否则也不会反应;
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将体系稍作调整后,该反应可拓展至氯化与碘化反应,溴苯,氯苯和碘苯选择性较差的原因和溴化时的原因类似;
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除此之外,因为药物分子的后期卤化是优化其生物活性的关键手段 (卤素原子可调节分子与靶点蛋白的结合亲和力、代谢半衰期等性质),研究人员对 27 种已上市药物进行了后期卤化修饰,均好过以往报道方法,且该方法对羟基,醛基,酯基,醚键,氰基,三氟甲基,含氮杂环等官能团或结构的耐受性;
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后续还有部分可以看原文。
3、放大合成与药物全合成应用
A:抗 HIV 药物 elvitegravir 的前体溴化物(90)可通过该方法实现克级合成;
B:在药物全合成中,该方法可缩短合成路线:以化合物 91 为起始原料,经 C-N 偶联、m-NBSA 催化溴化、Suzuki 偶联、水解四步反应,即可得到抗风湿药物吡拉唑酸(总产率 40%),而传统路线需七步反应,总产率仅 22%。
C:通过分步添加卤化试剂,可实现缺电子芳烃的可控多卤化;
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4、反应机理研究
通过 ¹³C NMR、Hammett 方程、动力学分析及酸度测量,研究人员提出了 m-NBSA/HFIP 体系的催化机理:
A:¹³C NMR 实验显示:NIS 的羰基碳信号在单独添加 m-NBSA 或 HFIP 时,分别向低场位移 2.3 ppm 与 1.8 ppm;而同时添加时,位移达 4.5 ppm(Figure 3A),证明 m-NBSA 的磺酸基与 HFIP 的羟基通过氢键协同作用于 NIS 的羰基氧,削弱 N-I 键,促进 I⁺亲电物种释放 。
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B:以不同取代基的硝基苯为底物,构建 Hammett 方程:反应速率常数(log k)与取代基常数(σ)呈良好线性关系,且 ρ 值为负 ρ 值,表明反应决速步是缺电子芳烃对亲电卤物种的进攻,符合亲电芳香取代机理。
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C:动力学研究显示:反应速率对 DBDMH 与
m-NBSA 均呈一级依赖,说明每分子 m-NBSA 仅激活一分子卤化试剂,形成 1:1 的活性复合物。
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D:酸度测量发现:m-NBSA 在 HFIP 中的 Δδ 值(55.8)显著高于在甲醇中的 Δδ 值(32.4),证明 HFIP 通过聚集诱导氢键增强了 m-NBSA 的酸度 [37],进而提升了卤化试剂的激活效率 —— 这也是该体系能在温和条件下反应的根本原因。
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5、 总结
总体来看,催化量的酸加六氟异丙醇的体系,将反应体系维持在弱酸性,避免了传统强酸方法官能团不耐受的问题,很值得一试!
参考文献:Wang, W.; Yang, X.; Dai, R.; Yan, Z.; Wei, J.; Dou, X.; Qiu, X.; Zhang, H.; Wang, C.; Liu, Y.; Song, S.; Jiao, N., Catalytic Electrophilic Halogenation of Arenes with Electron-Withdrawing Substituents. J Am Chem Soc 2022, 144, 13415-13425.
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