缺电子芳烃卤化，这个好方法值得一试！

芳基卤化物在现代有机合成中具有不可替代的地位：一方面，其作为 Suzuki、Heck 等经典偶联反应的关键原料，是构建复杂分子骨架的核心砌块；另一方面，卤素原子的引入可显著调节分子的亲脂性、代谢稳定性及生物活性，使芳基卤化物广泛存在于除草剂（如溴苯腈）、有机光电材料（如卤代聚噻吩）及临床药物（如抗癌药紫杉醇衍生物）中。

传统亲电卤化反应虽为制备芳基卤化物的经典方法，但受限于吸电子基团（EWG）对芳烃亲核性的削弱，缺电子芳烃的卤化往往需要强酸、过量路易斯酸等苛刻条件，导致官能团耐受性差、底物范围窄，难以满足复杂生物活性分子的后期修饰需求。

基于此，2022年，来自北大药学院的焦宁团队报道了一种以间硝基苯磺酸（

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J Am Chem Soc 2022, 144, (29), 13415-13425.

1、反应条件优化

研究人员基于对甲基硝基苯（S1）为模型底物（同时含芳环 C-H 与苄位 C-H，可区分芳环卤化与苄位卤化），二溴海因（DBDMH）为溴化试剂，1 mol %

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结果发现

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同时通过溶剂替代发现，氢键供体溶剂是反应的另一个关键，且HFIP为最佳溶剂！

另外在该体系中，DBDMH 的活性显著优于 NBS（Entry 14）与 Py・HBr₃（Entry 15），研究人员推测其原因是 DBDMH 的酰亚胺结构易与 m-NBSA 形成氢键，促进 Br⁺物种释放。

2、底物范围研究

在筛选最优的反应条件下，研究人员（系统考察了该体系对缺电子芳烃的卤化适用性，涵盖溴化、氯化与碘化三种反应类型。

溴化反应中，含硝基、酯基、羧酸、磺酰胺、氰基的单取代缺电子芳烃大多都能高效反应，且区域选择性符合亲电芳香取代的规律，以间位为主，但溴苯和氯苯选择性较差（吸电子诱导和给电子共轭差距不够大，导致环上的电子云密度混乱，选择性不好）；

1,4 - 二取代芳烃中，EWG 的间位为主要反应位点，但含两个强 EWG的缺电子芳环受限；1,3 - 二取代芳烃和1,2 - 二取代芳烃的选择性同样较好，而像吡啶类缺电子杂环则需要供电子基作用，否则也不会反应；

将体系稍作调整后，该反应可拓展至氯化与碘化反应，溴苯，氯苯和碘苯选择性较差的原因和溴化时的原因类似；

除此之外，因为药物分子的后期卤化是优化其生物活性的关键手段 （卤素原子可调节分子与靶点蛋白的结合亲和力、代谢半衰期等性质），研究人员对 27 种已上市药物进行了后期卤化修饰，均好过以往报道方法，且该方法对羟基，醛基，酯基，醚键，氰基，三氟甲基，含氮杂环等官能团或结构的耐受性；

后续还有部分可以看原文。

3、放大合成与药物全合成应用

A：抗 HIV 药物 elvitegravir 的前体溴化物（90）可通过该方法实现克级合成；

B：在药物全合成中，该方法可缩短合成路线：以化合物 91 为起始原料，经 C-N 偶联、m-NBSA 催化溴化、Suzuki 偶联、水解四步反应，即可得到抗风湿药物吡拉唑酸（总产率 40%），而传统路线需七步反应，总产率仅 22%。

C：通过分步添加卤化试剂，可实现缺电子芳烃的可控多卤化；

4、反应机理研究

通过 ¹³C NMR、Hammett 方程、动力学分析及酸度测量，研究人员提出了 m-NBSA/HFIP 体系的催化机理：

A：¹³C NMR 实验显示：NIS 的羰基碳信号在单独添加 m-NBSA 或 HFIP 时，分别向低场位移 2.3 ppm 与 1.8 ppm；而同时添加时，位移达 4.5 ppm（Figure 3A），证明 m-NBSA 的磺酸基与 HFIP 的羟基通过氢键协同作用于 NIS 的羰基氧，削弱 N-I 键，促进 I⁺亲电物种释放 。

B：以不同取代基的硝基苯为底物，构建 Hammett 方程：反应速率常数（log k）与取代基常数（σ）呈良好线性关系，且 ρ 值为负 ρ 值，表明反应决速步是缺电子芳烃对亲电卤物种的进攻，符合亲电芳香取代机理。

C：动力学研究显示：反应速率对 DBDMH 与

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D：酸度测量发现：m-NBSA 在 HFIP 中的 Δδ 值（55.8）显著高于在甲醇中的 Δδ 值（32.4），证明 HFIP 通过聚集诱导氢键增强了 m-NBSA 的酸度 [37]，进而提升了卤化试剂的激活效率 —— 这也是该体系能在温和条件下反应的根本原因。

5、 总结

总体来看，催化量的酸加六氟异丙醇的体系，将反应体系维持在弱酸性，避免了传统强酸方法官能团不耐受的问题，很值得一试！

参考文献：Wang, W.; Yang, X.; Dai, R.; Yan, Z.; Wei, J.; Dou, X.; Qiu, X.; Zhang, H.; Wang, C.; Liu, Y.; Song, S.; Jiao, N., Catalytic Electrophilic Halogenation of Arenes with Electron-Withdrawing Substituents. J Am Chem Soc 2022, 144, 13415-13425.