CSC | José Silva/陈传鑫团队利用STAT3信号激活诱导早期胚胎谱系，实现高度真实的人类胚胎模型体外构建

着床后的两周是人类早期胚胎发育的关键阶段，然而由于伦理和技术的限制，我们对于这个时期的谱系分化和发育关键事件认识十分有限。近年来，利用多能干细胞（pluripotent stem cell,PSC）在体外自组装形成三维胚胎模型，为研究早期胚胎发育以及发展再生医学提供了全新的平台。现有的人类胚胎模型往往需要依赖混合多种培养细胞的方法来构建模型，这些复杂的操作导致它们常常面临效率低下、重复性差、结构不完整以及谱系不保真等问题，极大地限制了其应用范围和可放大性。

2025年9月16日，广州国家实验室José Silva/陈传鑫团队在Cell Stem Cell期刊上发表题为

Signaling reprogramming via Stat3 activation unravels high-fidelity human post-implantation embryo modeling

本研究采用单一来源细胞的组装策略构建新型人类干细胞胚胎模型（stEM）。该研究中，作者首先通过筛选一系列小分子化合物发现了STAT3信号通路的激活能够与TGFβ信号通路的抑制发生协同作用，这种协同作用可以将始发态hPSCs重编程为原始态多能干细胞（naïve hPSCs），并基于此设计了STAT3激活培养基（SAM）。有趣的是 ，除了原始态hPSCs（EPI样），作者意外地发现在SAM培养中同时存在HYP样和TE样细胞。进一步研究证明，三种囊胚期谱系在SAM培养60小时已经出现，而随着STAT3激活水平的持续升高， 培养至120小时后所有细胞均转化成EPI、HYP、TE和胚外中胚层（extraembryonic mesoderm, ExM）样细胞。同时，这些细胞表现出了惊人的聚集组装能力。

结果表明，SACs能迅速在三维空间中聚集并发生谱系分离，继而高效地形成CS5-7胚胎样结构stEM，并复现原肠运动早期的一系列关键发育事件。在4天内可以观察到EPI和卵黄囊（yolk sac, YS）呈背靠背的二胚层胚盘（bilaminar disc）状结构，在结构的最外层则包覆着GATA3阳性的滋养层（trophoblast, TB）。在第6天时，可以观察到stEM具有准确、完整的结构，包括羊膜（amnion, AM）、羊膜腔（amniotic cavity, AC）、EPI、YS、卵黄囊腔（YS cavity, YSC）、ExM和TB。

stEM的特点之一在于能够很好地复现灵长类特有的初级卵黄囊（PYS）向次级卵黄囊（SYS）转变的过程。在stEM中能够清晰地观察到PYS向EPI腹侧增生并产生SYS的过程，scRNA-seq分析证实了从第4天到第6天，SYS在逐渐增殖而PYS在逐渐萎缩。stEM的另一个特点是能够很好地模拟原始生殖细胞（PGCs）的发育过程，这在现有的其他模型中是难以实现的。作者发现，在CS5样stEM中PGCs（TFAP2C+）位于AM附近，而在CS6-7样stEM中PGCs向内脏内胚层（visceral endoderm, VE）迁移，该过程与猕猴中观察到的PGCs特化轨迹一致。除此之外，stEM还能复现原肠运动， AVE在前端（anterior）分泌CER1调控轴向的信号梯度，而原条（primitive streak, PS）出现在后端（posterior）并特化出内胚层（definitive endoderm, DE）和中胚层（mesoderm, MES）。有趣的是，在stEM中能够观察到AVE-PS的两种轴向分布模式，但在天然胚胎是否同时存在这两种模式仍待进一步探究。

scRNA-seq分析结果表明，stEM与天然胚胎具有前所未有的相似性。对比现有的多种模型，stEM不仅数据投影与CS6-7的胚胎重叠度最高，谱系相似性比对结果也表明其谱系最接近天然胚胎。此外，stEM谱系之间的信号传递（如WNT、BMP信号）与CS6-7的胚胎完全一致。这些结果都证明stEM的分子特征与天然胚胎具有较高的保真性。

综上所述，stEM是一种在结构和分子水平上都高度真实的人类胚胎模型，它不仅能够重现完整的胚胎结构，也能模拟关键的发育事件。本研究设计的stEM是一种简单、高效、高保真的完整人类胚胎模型，为研究人类早期胚胎发育过程、揭示谱系特化和形态转变的潜在规律提供了全新的平台。

广州国家实验室José Silva研究员与陈传鑫副研究员为本文共同通讯作者。陈传鑫博士与广州医科大学/广州国家实验室联合培养博士生吴金怡为本文共同第一作者。联合培养博士生汪星谷、常莉涛，研究实习员王可欣、吴恺逸，博士后郭明岳为本文共同作者。该课题也得到了广州国家实验室李欢欢副研究员、中科院广州生物医药与健康研究院潘光锦教授、北京理工大学肖振宇教授和海南医科大学马燕琳教授的帮助和指导。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590925003030

制版人： 十一

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