化学咖 | 数十年如一日，且看余金权教授奏响C-H键活化的摇滚乐章

大咖风采

搜索引擎中输入“余金权”三个字，跳转词条排在前列的都会提及“麦克阿瑟奖”（MacArthur Fellows Program/MacArthur Fellowship）。这个奖项又叫作“天才奖”（Genius Grants），由麦克阿瑟基金会于1981年创立，用于奖励各个领域具有非凡创造力的杰出人士，是美国跨领域最高奖项之一。余金权教授在C-H键活化领域的研究中具有卓越的贡献，于2016年获此殊荣。标志性“爆炸头”造型为他赋予了些许朋克摇滚歌手的气质，令很多学术圈外的人也对他印象深刻。

余金权教授（图片来源：参考资料[1]）

C-H键活化

C-H键活化是指底物中的C-H键在过渡金属催化剂的作用下发生C-H键断裂，形成相应的C-M（M：过渡金属）键物种，随后与其他反应物作用形成C-X（X = C, O, N, S等）键的过程，因而也称C-H键官能化。

这一领域的研究可追溯至上世纪60年代，理论上讲，C-H键断裂从热力学和动力学角度考虑都较为困难。使用过渡金属催化剂可以降低C-H键发生断裂的活化能，提高其转化的速率。但一个底物分子中通常存在多个活性相近的C-H键反应位点，提高C-H键反应活性的同时，如何实现选择性活化同样是人们需要考虑的问题。

C-H键活化反应历程的分析（图片来源：参考资料[2]）

人们发现，底物中存在的特定官能团或预先修饰某些官能团可以控制C-H键活化的选择性，这些基团与过渡金属催化剂配位后，以特定的空间构型拉近过渡金属中心与底物分子中目标C-H键的距离，形成热力学稳定的五元或六元环金属中间体（环金属化），导向基团（directing group，DG）的概念应运而生。

早期的导向基团以包含N、P、S等强σ电子给体及π电子受体的基团为主，在设计反应时存在诸多问题：首先，如何在底物分子中引入导向基团就存在一定困难，有时合成步骤较为繁琐，甚至难以实现，底物适用范围由此受限，而参与反应后又需要面临如何消除的问题；其次，环金属化过程多形成五元及六元环金属中间体，这种策略只适用于导向基团邻近C-H键的活化，远程活化无法实现，进一步限制了底物的适用性；此外，导向基团配位能力强虽然可使环金属中间体更稳定，但也意味着其反应活性降低，导致进一步官能化受到阻碍。

传统C-H键活化反应的反应机制（图片来源：参考资料[3]）

与此前介绍的Phil S. Baran教授一样，余金权教授同样是有机化学界备受瞩目的领军人物。他是美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）教授、中科院上海有机化学研究所特聘研究员，带领其团队在过渡金属催化惰性C-H键选择性官能化方面取得了诸多重大突破：在导向基团参与C-H键活化反应的研究中，底物从最初修饰不可消除的强配位导向基团至可消除的弱配位导向基团，再到瞬态导向基团（transient directing group），最终发展成为无导向基团参与的反应，以上提及的第一、第三个问题得到解决。C-H键活化的位点从近程发展至远程活化，又从化学、区域选择性的探索升级为具有立体选择性的不对称C-H键活化，第二个困难也因此瓦解。他在C-H键活化领域的研究中秉承着工匠精神，坚持不懈地将其逐步推进至新的高度。其中一项工作便经历不断的传承优化，循序渐进长达14年之久。

余金权教授课题组（图片来源：参考资料[2]）

无导向基团参与的C-H键活化

相比利用导向基团策略实现C-H键官能化，无导向基团参与的反应无需对底物进行预先修饰，转而借助特定的配体与过渡金属催化剂结合，通过催化活性物种与底物之间的空间及电子相互作用来控制反应的选择性。这类方法用于远程C-H键活化更具有优势，但由于活化过程中缺少底物与过渡金属中心的环金属化螯合作用，转化效率会大幅度降低。

不同的C-H键活化策略（图片来源：参考资料[4]）

以Pd催化芳基C(sp2)-H键的官能化为例，人们要大大提高底物的用量推动反应进行，C-H键官能化的区域选择性也需进一步改善。而从反应机制上讲，这种亲电钯化过程类似于芳香亲电取代反应，富电子芳香烃参与反应的效果较好，贫电子底物往往不适用。

2017年，余金权教授使用2-吡啶酮L69（货号：ALD00606）作为配体，与Pd催化剂结合可以实现无导向基团参与的C-H键烯基化。其中芳香烃用作限制试剂（limiting reagent），合成效率与区域选择性得到了很大的提升，反应对富电子及贫电子芳香烃均具有较好的适用性。该方法还可用于噻吩、呋喃等杂芳香烃的芳基C-H键官能化，乃至天然产物及复杂药物分子的后期修饰。相关工作发表在学术期刊Nature上，文章的第一作者为王鹏博士。

无导向基团参与Pd催化芳基C-H键的烯基化

（图片来源：参考资料[5]）

研究发现，2-吡啶酮L69对Pd金属中心配位后可显著提高反应的初始速率，并抑制Pd活性物种聚合或分解。这种配体稳定作用对芳香烃作为限制试剂的C-H键活化过程具有十分重要的影响，并得到了密度泛函理论（DFT）计算的支持。在最优过渡态中，两个吡啶酮配体同时与Pd金属中心配位，其中一个作为X型配体以k-2的方式与Pd结合，另一个则通过N原子与Pd作用，并进一步作为内源碱以协同金属化-去质子化机理实现C-H键断裂。假使不加入L69，贫电子芳香烃无法发生反应。

L69参与催化的DFT计算及验证实验

（图片来源：参考资料[5]）

这种试剂目前已商品化，以“Wang−Yu non-directed C−H functionalization ligand”命名在默克官网有售。

目录货号

产品名称

CAS号

ALD00606

Wang−Yu non-directed C−H functionalization ligand

38609-76-6

在一个研究领域追求尽善尽美，这也许是余金权教授坚守的科研信条。而研究了那么多年的C-H键活化，人们也会感叹他源源不断的想法从何而来。十分赞同一位同行朋友的看法：想法是大量阅读与经验启发的结果，并非苦思冥想刻意为之。它可能不是灵光乍现的新点子，而是尘封于记忆中某个悬而未决的旧问题。有时一项工作遇到瓶颈不得不搁置，有人可能就此忘怀，而有人则会在许久以后开展其他研究时从中得到建设性的帮助，回顾这一问题继续探索。科学研究并非一蹴而就，有时需要长期反复的推敲。在这一过程中，强大的记忆力与坚定的信念缺一不可。

当然，默克还收录了余金权教授开发的其他类型的配体。欲知详情可登录默克官网sigmaaldrich.cn。扫描下方的二维码，可参与有奖分享。

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参考资料

[1] https://www.macfound.org/fellows/976/

[2] https://www.scripps.edu/yu/

[3] Keary M. Engle. et al., Weak Coordination as a Powerful Means for Developing Broadly Useful C–H Functionalization Reactions. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788.

[4] Shubham K. Agrawal et al., Metal-catalysed non-directed C(sp2)–H bond activation. Chem. Soc. Rev. 2025, 54, 6122.

[5] Peng Wang et al., Ligand-accelerated non-directed C–H functionalization of arenes. Nature 2017, 551, 489.