哈尔滨工业大学团队揭示线粒体损伤如何通过NRF2/FSP1减轻铁死亡|细胞|蛋白|活性|磷酸化|脂质过氧化

哈尔滨工业大学团队揭示线粒体损伤如何通过NRF2/FSP1减轻铁死亡

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铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的受调控的细胞坏死。线粒体在铁死亡中起着至关重要的作用。线粒体动力学对线粒体和细胞的健康至关重要。但这一过程如何调控铁死亡尚不完全清楚。

2025年9月3日，哈尔滨工业大学高明辉和威尔康奈尔医学院Zhang Wei共同通讯在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports在线发表题为“Disrupting mitochondrial dynamics attenuates ferroptosis and chemotoxicity via upregulating NRF2-mediated FSP1 expression”的研究论文。该研究发现，在铁死亡过程中会诱导线粒体裂变。通过抑制线粒体动力学调控的核心因子——动力蛋白相关蛋白1 (DRP1) 和线粒体融合蛋白1/2的表达，或修饰视神经萎缩蛋白1 (OPA1) 的表达来破坏线粒体动力学，可以抑制铁死亡。从机制上讲，线粒体动力学稳态缺陷会导致[AMP+ADP]/[ATP]比值升高，从而激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），进一步磷酸化核因子红细胞2相关因子2（NRF2），促进NRF2核转位。随后，NRF2触发铁死亡抑制因子1（FSP1）上调，使细胞对铁死亡产生抵抗。重要的是，线粒体融合启动子M1可以减轻阿霉素诱导的化学毒性，同时不影响其抗癌功效。本研究结果证明了线粒体动力学在铁死亡中的关键作用，并提示了一种潜在的治疗保护性化学毒性的方法。

铁死亡已成为一种铁依赖性的受调控的细胞死亡方式，与人类疾病高度相关。铁死亡最初被发现是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡，由一系列合成的小分子化合物诱导，例如erastin和RSL3（即铁死亡诱导剂[FIN]）。铁死亡的发生需要磷脂过氧化的积累。Erastin通过抑制胱氨酸-谷氨酸反向转运体Xc−系统的活性来激活铁死亡，导致细胞半胱氨酸和谷胱甘肽(GSH)的消耗，从而破坏细胞氧化还原稳态。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是一种去除有毒氧化磷脂所需的酶，其失活即使在细胞半胱氨酸和GSH存在的情况下也能诱导铁死亡。铁死亡抑制因子1 (FSP1) 补充一种名为泛醇 (ubiquinol) 的还原型泛醌，通过对抗脂质过氧化来防止铁死亡。

自“铁死亡”一词提出以来，多项研究已证实铁死亡与多种人类疾病有关。例如，铁死亡与缺血性器官损伤有关，包括脑损伤、心脏病和急性肾衰竭。在神经退行性疾病的动物模型中，也证实了铁死亡抑制剂的显著保护作用。铁死亡已被证明有助于 p53、BAP1 和延胡索酸酶的肿瘤抑制功能。大量研究表明，某些致癌基因的激活或某些肿瘤抑制基因的失活会使癌细胞对铁死亡敏感。铁死亡还被证明对癌症免疫治疗和放射治疗至关重要。这些发现表明，靶向铁死亡（无论是诱导还是抑制）可能成为治疗相关疾病的潜在方法。细胞代谢，包括脂质代谢和氨基酸代谢（特别是涉及半胱氨酸和谷氨酰胺的代谢），对铁死亡至关重要。自噬通过降解铁蛋白和增加细胞不稳定铁来促进铁死亡。线粒体的典型代谢活性，包括三羧酸 (TCA) 循环和线粒体电子传递链 (ETC) 活性，是产生足够的磷脂过氧化物以启动铁死亡所必需的。葡萄糖是最丰富的营养物质，是铁死亡所必需的。当葡萄糖缺乏时，细胞能量传感器——AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)——被激活并负向调节铁死亡。线粒体的裂变和融合已被公认为是线粒体和细胞正常功能的关键过程。一些研究小组观察到铁死亡过程中线粒体的急剧碎裂。

然而，人们对线粒体碎裂在铁死亡中的作用知之甚少。本研究阐明了线粒体动力学稳态在铁死亡中的关键作用。作者证明，基因敲除或药物抑制动力蛋白相关蛋白1 (DRP1) 可显著抑制铁死亡导致的细胞死亡。同时，通过过表达视神经萎缩1 (OPA1) 促进线粒体融合可有效阻止铁死亡。有趣的是，通过基因敲低 (KD) Mitofusion1/2 或 OPA1 来增强线粒体裂变也能显著减轻铁死亡，这强调了平衡线粒体动力学对这一过程的重要性。从机制上讲，线粒体动力学平衡的破坏会导致细胞[AMP+ADP]/[ATP]比率升高，从而激活AMPK。这种激活导致核因子红细胞2相关因子2 (NRF2) 磷酸化，促进其在核中积累。随后，NRF2 上调FSP1的表达，从而产生对铁死亡的抵抗力。此外，作者提供的证据表明，调节线粒体动力学是减轻阿霉素 (Dox) 诱导的化学毒性的一种有前景的治疗策略。总之，作者的研究结果强调了线粒体动力学稳态在铁死亡调控中的关键作用。