临床试验失败了，却最终逆袭登上《Cell》？审稿人：科学机制的影响大于成败！

在肌萎缩侧索硬化（ALS）的治疗研发领域，希望与失望常常交织。许多看似前途无量的疗法在 rigorous 的临床试验中折戟沉沙，最终被打上“失败”的标签，逐渐被人遗忘。

近日，一项针对C9orf72基因突变相关ALS的反义寡核苷酸（ASO）疗法临床研究却走出了截然不同的道路：尽管它在主要临床终点上未能表现出统计学显著性改善，却依然成功登顶国际顶级期刊《Cell》。

这并非审稿专家的失误，相反，这标志着科研范式的重要转变——从单纯关注临床结局的“成败”，转向深入理解治疗机制的“影响”。

ASO疗法：临床失败与分子启示

C9orf72基因G4C2重复扩增是肌萎缩侧索硬化（ALS）最常见遗传病因，通过毒性重复RNA和二肽重复蛋白（DPRs）介导神经元死亡。反义寡核苷酸（ASO）可特异性降解致病RNA，是潜在治疗策略。

BIIB078（tadnersen）为靶向C9orf72的gapmer ASO，临床前研究显示其能有效降低DPR负荷。然而临床试验虽显著降低患者脑脊液poly(GP)和poly(GA)水平，证实靶点作用，却未能改善临床症状。

这一矛盾结果促使深入研究：ASO在中枢神经系统的分布情况、对G4C2转录本的抑制效果、对c9ALS病理改变的影响、免疫反应激活情况及脊髓组织蛋白组变化等关键科学问题亟待解答。

生物标志物呈现个体化反应趋势

本研究对8例接受BIIB078治疗的C9orf72突变相关ALS（c9ALS）患者进行了分析，并以31例未治疗c9ALS患者和32例非ALS病例作为对照组。通过纵向监测发现，脑脊液中多聚甘氨酸-脯氨酸（poly(GP）水平在不同个体间存在显著差异：6例患者中有5例显示下降，平均降幅达37.2%，其中1例患者表现出77.4%的显著降低。神经丝轻链（NfL）作为神经退行性标志物，其变化方向不一，4例患者升高，2例降低，反映出疾病进程的异质性。尽管观察到这些分子层面的变化，所有患者在治疗期间的功能评分均持续下降，提示临床症状未获改善。

药物浓度与药效学指标缺乏一致性关联

通过建立的寡核苷酸电化学发光免疫分析法，研究人员精确测定了脑脊液中的BIIB078浓度。所有患者在首次给药后均能检测到药物，浓度在负荷剂量阶段显著升高，随后在维持治疗期间呈现波动状态。值得注意的是，在大多数患者中，药物浓度与poly(GP）水平之间未发现显著相关性，仅2例患者显示中度或强相关。这一发现表明，传统的药物浓度-效应关系在ASO治疗中可能不适用，提示需要更复杂的药效学模型来评估治疗效果。

靶点抑制有限且病理未逆转，但药物分布广泛

分子分析显示BIIB078对C9orf72转录本的抑制效果有限：总转录本无显著变化，仅V3变体略有下降，反义链转录本未见改变。尸检组织分析证实药物广泛分布于脊髓、运动皮层、额叶及小脑等关键脑区，但药物信号强度与末次给药至尸检间隔时间呈负相关，表明清除较快。更重要的是，治疗后c9ALS的特征性病理改变未获逆转，poly(GP)及poly(GA)包涵体仍广泛存在，磷酸化TDP-43病理负担未见减轻， truncated STMN2表达未恢复正常。全局蛋白质组学进一步显示，治疗组与未治疗组均呈现相似的神经元标志物减少和胶质细胞激活模式，提示疾病相关分子变化未被显著修正。

ASO引发中枢免疫反应并发现新型酶相互作用机制

此外研究发现，BIIB078引发了患者脑部的免疫反应，导致脑脊液中多种炎症因子升高。更令人意外的是，该药物会使大脑中两种天然核酸酶（RNase T2和DNase II）的水平显著上升，且药物浓度越高，酶水平也越高。

机制研究表明，BIIB078凭借特殊的化学修饰，不仅能抵抗酶的降解，还能紧密结合其中一种酶，使其无法正常分解其他RNA。这一发现揭示了ASO药物与天然核酸酶间的新型相互作用机制。

药物浓度-效应关系复杂，个体反应差异显著

研究发现，药物在患者脑脊液中的浓度波动大，且因人而异。多数人药物浓度与致病蛋白poly(GP)下降无关，传统药效关系可能不适用。虽然部分人致病蛋白减少了约37%，但神经损伤标志物NfL变化不一，有人升有人降。最关键的是，所有患者临床症状仍在持续恶化，说明药物在分子层面的效果并未转化为临床上的好转。

总之，这项研究深入探讨了靶向C9orf72基因的ASO药物BIIB078在渐冻症（ALS）患者中的治疗效果与分子机制。尽管药物能在中枢神经系统广泛分布并持续存在超过一年，并可降低部分患者脑脊液中的毒性蛋白poly(GP)，却未能有效清除脑组织中的病理蛋白（如DPR和pTDP-43），也未能逆转疾病相关的蛋白质组变化。临床症状在所有患者中仍持续恶化，突显了分子效应与临床终点之间的脱节。该研究揭示了ASO治疗中的复杂药代动力学特性、个体反应差异及潜在免疫激活现象，为未来神经退行性疾病药物开发提供了关键洞见与改进方向。

来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00908-0-3

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