Sci Adv：睡不着还能抗抑郁？天津医科大学谌辉团队揭示REM睡眠剥夺通过抑制mPFC的VIP神经元发挥抗抑郁机制

2025年9月10日，天津医科大学谌辉教授在Science Advances发表：Acute REM sleep deprivation alleviated depression-like behavior mediated by inhibiting VIP neurons in the mPFC，揭示了急性快速眼动睡眠剥夺通过抑制内侧前额叶皮层的VIP神经元，缓解了抑郁样行为。

急性睡眠剥夺（SD）能快速缓解抑郁症状，为情绪障碍治疗中的关键空白提供了应对方案。快速眼动睡眠剥夺（REM SD）可调节血管活性肠肽（VIP）神经元的兴奋性进而影响锥体神经元的突触可塑性，但其精确机制尚不明确。为探究这一机制，作者采用改良多平台法（MMPM）诱导持续12小时的REM SD并特异性地针对内侧前额叶皮层（mPFC）的VIP神经元。研究结果显示，REM SD通过抑制VIP神经元的活动，缓解了抑郁样行为。这种抑制直接提高了锥体神经元的兴奋性从而促进了突触可塑性的恢复。此外，通过敲低mPFC锥体神经元上的VPAC2受体，作者发现这些神经元中由VPAC2介导的AC/cAMP/PKA信号通路对于REM SD缓解抑郁样行为至关重要。这些发现表明，VIP神经元通过直接调控锥体神经元在REM睡眠剥夺缓解抑郁的过程中发挥关键作用。

图一 12小时急性快速眼动睡眠剥夺缓解了抑郁样行为

在本研究中，对雄性C57BL/6J小鼠施加慢性不可预测轻度应激（CUMS）范式诱导抑郁样表型。次日，这些小鼠接受了12小时快速眼动睡眠剥夺（REM SD），随后进行行为学测试。

结果：

通过旷场实验显示，CUMS显著减少了小鼠在旷场中心区域的移动距离，而REM SD缓解了这一行为变化。与CUMS组相比，REM SD组在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间减少，并在糖水偏好实验中表现出更高的糖水偏好。随后，作者探究了REM SD对抑郁样雌性小鼠的影响。结果显示，与雄性小鼠一致，REM SD同样缓解了雌性小鼠的抑郁样行为。之前的研究表明，24小时REM SD可增加小鼠树突棘数量，促使评估不同睡眠剥夺时长的效果。为全面研究较短（6小时）或较长（18小时）REM SD对抑郁的影响，将CUMS诱导的抑郁小鼠分别暴露于这些时长的REM SD后进行行为测试。结果显示，6小时和18小时的REM SD均未影响小鼠在旷场实验中的整体运动能力。然而，这两种时长均显著减少了小鼠在旷场中心区域的移动距离。在高架十字迷宫实验中，12小时REM SD组的小鼠焦虑样行为减少，表现与对照组相当。相比之下，6小时REM SD组表现出糖水偏好降低和不动时间增加。这些结果表明，只有12小时REM SD能够有效缓解抑郁样行为，同时不引发焦虑样行为。

图二 在悬尾实验中挣扎时，内侧前额叶皮层的不同类型神经元被激活

为了研究快速眼动睡眠剥夺（REM SD）缓解抑郁过程中mPFC不同类型神经元的活动情况，作者采用光纤记录悬尾实验中锥体神经元、生长抑素（SST）神经元和VIP神经元在挣扎事件期间的钙信号。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

结果：

结果显示，锥体神经元在CUMS期间处于低活性状态，在REM SD后活性恢复。进一步研究了mPFC中SST神经元的变化，发现CUMS降低了SST神经元的活性，而REM SD后其活性恢复至与对照组相当的水平。相比之下，VIP神经元在CUMS期间表现出显著增强的活性，而在REM SD后其活性恢复正常。鉴于已知抑郁症的病理生理机制和突触可塑性存在性别差异，在雌性VIP-Cre小鼠中施加了与雄性相同的处理条件。结果发现，雌性小鼠中VIP神经元的变化趋势与雄性一致。为了评估mPFC神经元活动的变化，作者通过免疫荧光染色检测了c-fos蛋白的表达水平。与CUMS组相比，REM SD恢复了锥体神经元和SST神经元中c-fos的表达，但显著降低了VIP神经元中c-fos的表达。钙信号记录和免疫荧光染色结果一致表明：在CUMS状态下，VIP神经元被激活，而SST神经元和锥体神经元活性减弱；REM SD则使这三类神经元的活动恢复正常。由于VIP神经元能够选择性地抑制其他抑制性神经元，从而间接解除对锥体细胞的抑制，因此本研究重点关注了VIP神经元的作用。

图三 在悬尾实验和旷场实验中对VIP神经元的化学遗传学操控会影响谷氨酸信号传导

为了研究对mPFC VIP神经元的化学遗传学操控，作者探讨了其对mPFC内神经网络活动的影响。除了分析与抑郁相关的悬尾实验中的挣扎行为外，还检测了旷场实验中攀爬等细微行为的变化，以考虑神经递质释放的复杂性。此外，通过在mPFC中表达谷氨酸神经递质传感器GRABglutamate在行为测试期间监测了荧光信号的变化。

结果：

研究发现，在抑郁状态下抑制VIP神经元会显著增加GRABglu信号幅度。相反，在REM SD后激活mPFC的VIP神经元则明显降低了GRABglu信号幅度。在雌性VIP-Cre小鼠中进行了相同实验，结果与雄性小鼠一致。作者还观察了成年雄性和雌性VIP-Cre小鼠在旷场实验攀爬行为期间谷氨酸神经递质水平的变化。在抑郁状态下抑制VIP神经元显著增强了雄性和雌性小鼠的谷氨酸释放；而在REM SD后激活VIP神经元则显著减少了谷氨酸释放。进一步研究调控mPFC VIP神经元是否会影响生长抑素神经递质传感器GRABsomatostatin的信号。结果显示，在REM SD后激活mPFC的VIP神经元会降低生长抑素水平，而在抑郁期间抑制VIP神经元则会提高生长抑素水平。这表明，VIP神经元介导了REM SD后mPFC中锥体神经元和SST神经元兴奋性的变化。采用与悬尾实验中使用CNO类似的方法，在旷场实验中探究了GRABsst信号的变化。结果表明，抑郁期间抑制VIP神经元会增加生长抑素的释放，而REM SD后激活VIP神经元则会减少其释放。这些发现表明，快速眼动睡眠剥夺的抗抑郁作用依赖于内侧前额叶皮层的VIP神经元。

图四 VIP神经元通过调节锥体神经元上的VPAC2受体，影响REM睡眠剥夺的抗抑郁效应

作者的目的是确定两种VIP相关受体（VPAC1或VPAC2）中哪一种参与了REM睡眠剥夺缓解抑郁的能力。研究发现，与对照组相比，CUMS模型显著提高了VPAC2的表达水平，而REM睡眠剥夺则使其恢复；VPAC1的表达则无明显变化。为进一步验证VPAC2是否调控REM睡眠剥夺对抑郁的缓解作用，特异性地敲低了mPFC锥体神经元中的VPAC2表达。

结果：

VPAC2通过多种细胞内信号通路介导其功能，包括PKA、磷脂酶C和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）。在REM睡眠剥夺后，与对照组相比，VIPCre+/AAV雄性和雌性小鼠中VPAC2的功能性敲低导致mPFC中与p-GluA1相关的AC/cAMP/PKA信号通路表达下调。然而，与对照组相比，敲低VPAC2降低了p-GluA1的表达，同时增加了p-GluA2的表达。为确定mPFC中SST神经元上的VPAC2是否通过REM睡眠剥夺影响抑郁缓解，作者靶向敲低了mPFC内SST神经元中的VPAC2表达。研究结果表明，与REM睡眠剥夺组相比，敲低mPFC中SST神经元上的VPAC2受体并未在旷场实验、糖水偏好实验、强迫游泳实验和悬尾实验中引起显著变化。在VIPCre+/AAV雄性和雌性小鼠中，敲低VPAC2导致树突棘密度降低，并增加了抑郁样行为，与对照组相比差异明显。这些结果表明，VPAC2受体是REM睡眠剥夺缓解抑郁的主要分子靶点。

作者的研究结果表明，将REM睡眠剥夺与药物治疗相结合可能有助于解决临床上女性抑郁症高发率及难治性抑郁症的治疗难题。本研究表明，REM睡眠剥夺是一种创新且持久的抗抑郁治疗方法。深入分析REM睡眠剥夺产生抗抑郁效应所涉及的细胞和分子机制，有助于开发出更具靶向性和安全性的抑郁症治疗手段。这可能为未来通过调控REM睡眠来干预重度抑郁症提供指导方向。

文章来源

10.1126/sciadv.adx2666

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。