医学1区top！浙江中医药大学骨伤科团队基于“髓系骨病”理论揭示了骨质疏松性骨关节炎发病新机制及治疗方式

【写在前面】：本期推荐的是由浙江中医药大学夏汉庭医师&童培建教授团队联合江西中医药大学杨文龙教授近期发表于Phytomedicine(中科院1区TOP，IF8.3）的一篇文章，本文的共同第一作者为盛岑卓 、 周星 和 汪静蕾（浙江中医药大学）。本文深入探究了骨质疏松性骨关节炎（ OPOA ）关节软骨退变和软骨下骨 （SB） 硬化加速的分子机制，系统性地揭示了加味阳和汤（JWYHD）通过调控ITGB6/TGF-β/CXCR4信号通路，促进骨髓间充质干细胞（MSC）的成骨分化和归巢，从而治疗OPOA的科学内涵。 研究团队基于“髓系骨病”理论，阐明MSC异常迁移介导的“干骺悖反”现象及 JWYHD 可通过内源性调髓疗法修复延缓 OPOA 的机理。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Jiawei Yanghe Decoction Alleviates Osteoporotic Osteoarthritis by Promoting MSC Osteogenic Differentiation and Homing via ITGB6/TGF-β/CXCR4 Pathway

背景

骨质疏松性骨关节炎 （ OPOA ） 是骨关节炎 （ OA ） 的一种 特殊 亚型， 在 世界范围内 造成了 巨大的健康和经济负担。然而， 对于 这种疾病的机制研究和治疗策略仍处于探索阶段。

目的

通过人体临床样本研究、GEO数据库分析和RNA-seq研究了OPOA进展的关键基因。OPOA小鼠模型由OVX和DMM手术相结合建立，使用不同浓度的JWYHD治疗。在体内，

方法

通过 行为学实验 、micro-CT和组织病理学检查评估OPOA的病理状态和JWYHD的治疗效果。在体外，通过WB、qRT -PCR、Transwell 实验 、 划痕实验 和 免疫荧光 共染评估间充质干细胞（MSC）的成骨分化和迁移能力。

结果

ITGB6/TGF-β在OPOA的发病机制中起着至关重要的作用 。我们 提出 了 一个 全新 的概念，即 “ 干骺悖反（ Diaphysis-Epiphysis paradox ） ”，从骨量异常分布的角度 为 研究 OPOA的病理机制提供了 全 新的理论框架。 JWYHD通过保护软骨、调节骨量平衡、调节MSC迁移，全方位改善OPOA引起的软骨变性和骨量分布异常。

结论

MSC的异常迁移和成骨分化障碍加速了OPOA的进展。JWYHD通过ITGB6/TGF-β/β-catenin和CXCL12/CXCR4 多 种信号通路实现 对 OPOA的双向调控。

图文摘要

【结果部分】

1.与OA相比，OPOA的关节软骨退变和软骨下骨硬化加重。

2.在动物模型上，OP通过加速软骨下骨硬化加速OA进展，并出现“干骺悖反”的病理表现。

3.OPOA患者软骨下骨区域内ITGB6/TGF-β的表达升高会导致软骨下骨硬化和软骨退变加剧。

4.“干骺悖反”可能源于TGF-β/β-catenin介导的成骨分化和依赖于CXCL12/CXCR4的MSC归巢的同时失调。

5.JWYHD 减轻了关节软骨退变并逆转了 OPOA 小鼠的“干骺悖反”。

6.RNA-Seq结果表明，JWYHD通过调节TGF-β信号及其下游通路发挥对OPOA的治疗作用。

7.JWYHD激活TGF-β后，通过促进β-catenin核易位和MSC成骨分化治疗OPOA。

8.JWYHD激活TGF-β后，通过促进MSC归巢至骨髓腔治疗OPOA。

9.通过LC-MS/MS鉴定JWYHD中的生物活性化合物。

10.机制图。

【结论与讨论】

“髓系骨病”理论认为：中医学中的“髓”与现代医学中骨髓腔内的MSC在物质基础和功能上高度契合，其稳态及周围微环境的失衡在多种骨关节疾病中发挥了关键作用。 通过中药的内源性调髓疗法调控MSC及其周围微环境稳态有望延缓骨关节疾病的进展。然而“髓—干细胞”功能单元在OPOA中的具体机制尚未明确。本研究采用临床—动物—细胞三层研究体系，结合多组学与体外验证，旨在阐明OP如何引起OA软骨下骨加速硬化及胫骨干髓腔内骨量失衡，从而驱动OPOA的软骨破坏加速，及调髓复方加味阳和汤通过调控MSC迁移与原位成骨以延缓OPOA进程的具体机制。

在OPOA患者及小鼠模型中，均观察到关节软骨损伤加剧，并伴有SB硬化及胫骨干髓腔内骨量丢失。值得注意的是，ITGB6/TGF-β/β-catenin信号通路在软骨下骨与髓腔区域呈现相反的表达模式。基于这一发现，本研究创新性地提出“干骺悖反（Diaphysis-Epiphysis paradox）”的概念，即在骨质疏松微环境中，髓腔内大量MSC被异常机械应力招募，经CXCL12/CXCR4轴介导向软骨下骨区域迁移，并通过过度成骨分化以代偿力学改变，最终导致软骨下骨与髓腔之间的骨量分布失衡。骨量区域性分布异常的概念为OPOA病理机制研究提供了新的理论框架，为未来的治疗靶点研究指明了方向。

调髓复方加味阳和汤是在经典方阳和汤的基础上加入鸡血藤、木瓜、汉防己三味药而成，鸡血藤可以活血补血、调经止痛，木瓜能够舒筋活络，汉防己有祛风止痛、利水消肿等功效，大大增强了加味阳和汤的疗效。与此同时，鸡血藤、木瓜、汉防己属于中药中的引经药，可以引药达下肢，能提升其对于OPOA的靶向治疗作用。加味阳和汤干预“髓系骨病”理论中的内源性调髓疗法，能够通过调动内外源性干细胞的迁移、分化与归巢，最终达到“髓足骨健”的效果。治疗后的OPOA小鼠行为学表现显著改善，关节软骨退变及软骨下骨硬化程度明显减轻，髓腔骨量得以恢复，且该疗效呈现浓度梯度依赖性。体外实验进一步表明，适宜浓度的加味阳和汤含药血清可通过激活ITGB6/TGF-β/β-catenin信号促进MSC成骨分化，并经由CXCL12/CXCR4轴增强其迁移能力。

OPOA的加速进展与“髓—干细胞”功能框架失衡密切相关，核心机制为MSC异常迁移与异位成骨所引发的“干骺悖反”。加味阳和汤以“调髓”为切入点，通过ITGB6/TGF-β/CXCR4轴精确调控MSC迁移与原位成骨，在恢复髓腔骨量的同时缓解SB硬化、保护关节软骨。本研究深化了“髓系骨病”理论的干细胞生物学内涵，为OPOA的中西医机制融合与辨证治疗提供了科学依据。

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