STM：天塌了！25癌种5734个样本分析结果显示，瘤内微生物远低于既往报道，癌症与微生物组的关系或被动摇

*仅供医学专业人士阅读参考

感觉肿瘤微生物组研究的天要塌了。

近年来，有不少研究结果宣称几乎所有的人类癌症都与微生物组有关，包括此前我们曾经报道过的两篇发表在和杂志上的重磅论文，分别阐述了细菌/病毒/真菌与癌症的关系，以及肿瘤微生物组用于疾病检测和诊断的潜力。

但近期发表在《科学·转化医学》杂志上的一项论文，对这两篇论文的结论以及肿瘤微生物组的存在本身进行了挑战。

来自约翰·霍普金斯大学的科研团队对癌症基因组图谱（TCGA）项目中涵盖25个癌种的5734个全基因组测序（WGS）数据进行了重新分析，发现肿瘤中微生物的存在远少于此前报道，测序读数误差可能高达几万倍。

这种误差来源于数据污染，有大量的人类DNA序列被误纳入微生物基因组数据库，此前研究比对鉴定到的“微生物序列”，实际上是污染数据库的人类序列。

TCGA是大量癌症研究的参考数据来源。虽然这是一项以探究人类遗传变异为目的的测序项目，但在测序实验中，肿瘤中存在各种微生物也被检测到并纳入记录。

在这一过程中，确定具体的物种要与已知微生物基因组序列进行比对，如果微生物基因组数据库是被污染的，关于肿瘤微生物组的结论完全有可能谬之千里。

微生物基因组数据库中，人类污染最常见的来源是各种高拷贝的重复序列，如Alu序列、长/短散在重复序列。在这种情况下，数万乃至数十万个reads错误匹配到某个微生物基因组并不罕见。

此外，测序过程中使用的特定载体或接头序列也可能被错误地引入基因组数据库，那么使用相同载体测序的样本就会出现大量假阳性匹配。

研究者此次对TCGA数据库中截止2023年底可用的全部5734个WGS样本进行了再次分析。此次分析中，研究者比对已知的参考人类基因组数据库GRch38和CHM13，从TCGA数据中去除了人类来源的序列，剩余序列reads普遍较少，平均每样本约240万个reads（占总数0.35%）。

在所有原发瘤样本中，过滤两次剩余65亿个reads，研究者鉴定出其中3.23亿属于人类来源，9.86亿属于载体污染。

这样看似乎不是很直观。研究者接下来对比了2篇已经发表的知名论文，也就是我们文章开头所提到的《自然》和《细胞》两篇论文。

对TCGA中近两万个样本数据进行了分析，并通过机器学习算法构建了基于细菌/古细菌/病毒特征的32种癌症的鉴别诊断模型，准确率可达95%以上。

但本次研究分析结果显示，《自然》论文报告的reads计数远远高过实际，中位比率为56，也就是说至少有一半的reads计数比当前研究高出至少56倍。

《自然》研究报告的丰度最高的三个微生物属，链球菌属（Streptococcus）、分枝杆菌属（Mycobacterium）和葡萄球菌属（Staphylococcus），每个样本的平均reads计数为1780000、1400000、922000，当前研究的结果则是1129、31、39，误差达1500到45000倍。

则对肿瘤中的真菌进行了分析，发现35种癌症中大多数都存在独特的真菌特征，甚至可以用于预测患者预后。

类似的，《细胞》论文报告的丰度前四的真菌物种reads最大计数分别为2013180、656503、101344、54641，当前研究对同一样本进行了再次分析，得到的reads计数为332、4622、266、4，误差达142到13660倍。

研究者还对这些误读的reads进行了进一步的比对分析，确定了污染物的具体来源，记录在论文和补充材料中，感兴趣的读者可以自行寻找阅读。

总结一下，根据本研究的结论，肿瘤中微生物的存在远少于此前研究报道，TCGA数据集中已确定的很多物种可能根本不存在。约翰·霍普金斯大学官方发布的报道标题中，使用“few links”来描述癌症和微生物组之间的关系。

或许，我们要重新审视“肿瘤微生物组”这一概念了。

参考资料：

[1]Yuchen Ge et al. ,Comprehensive analysis of microbial content in whole-genome sequencing samples from The Cancer Genome Atlas project.Sci. Transl. Med.17,eads6335(2025).DOI:10.1126/scitranslmed.ads6335

[2]https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/2025/09/in-extensive-sequencing-study-scientists-find-few-links-between-cancer-and-microbiome

本文作者丨代丝雨