体内 CAR-T 细胞疗法：免疫治疗的革新之路

摘要：传统 CAR-T 细胞疗法虽在血液肿瘤治疗中成效显著，但存在制备复杂、成本高昂、依赖体外培养等局限。近年来，体内 CAR-T 细胞疗法成为研究热点，通过基因治疗工具直接在体内重编程免疫细胞，具有更快、更优、更经济的特点。本文从该疗法的核心优势出发，解析慢病毒载体与脂质纳米颗粒（LNP）载体的技术路径，梳理其在癌症和自身免疫病领域的临床进展，探讨面临的安全性与有效性挑战，并展望其拓展至实体瘤等领域的潜力，展现这一技术如何推动免疫治疗进入新时代。一、突破传统：体内 CAR-T 的颠覆性优势

CAR-T 细胞疗法（嵌合抗原受体 T 细胞疗法）通过基因工程改造免疫细胞，使其精准攻击癌细胞，已成为血液肿瘤治疗的里程碑。但传统的体外 CAR-T 疗法需经历 “采集细胞 - 体外培养 - 基因编辑 - 回输患者” 的复杂流程，存在三大瓶颈：一是制备周期长（数周），可能延误病情；二是成本极高（数十万美元/剂），患者难以负担；三是需提前进行淋巴清除（大剂量化疗），破坏患者免疫系统，增加感染风险。

为解决这些问题，科研人员开发出体内 CAR-T 疗法—— 直接通过基因载体在患者体内完成免疫细胞的重编程。Interius BioTherapeutics 公司 CEO 菲尔・约翰逊形象地将其优势概括为 “更快、更好、更便宜”：现成的重编程组件可缩短制备时间数周，成本或低至每剂 5000 美元，且无需淋巴清除，患者免疫系统保持完整。更重要的是，体内改造的免疫细胞更不易 “疲惫”，理论上抗癌活性更强，为治疗效果带来新希望。

二、载体技术：体内 CAR-T 的 “运输核心”

体内 CAR-T 的成功关键在于基因载体—— 将 CAR 编码基因精准递送至目标免疫细胞的 “运输工具”。目前主流技术分为两类：慢病毒载体（实现基因永久整合）和脂质纳米颗粒（LNP）载体（实现基因瞬时表达）。

（一）慢病毒载体：永久改造免疫细胞

慢病毒载体通过将 CAR 基因整合到细胞基因组中，实现长期表达。这一技术的探索可追溯至 20 年前：2005 年，研究发现表面修饰抗体片段的麻疹病毒可靶向癌细胞，启发科学家改造慢病毒 —— 通过表达抗体靶向片段和病毒糖蛋白，实现对特定免疫细胞的精准递送。

2008 年，保罗・埃利希研究所的克里斯蒂安・布赫霍尔茨团队证实，靶向 CD20 的慢病毒载体可被 B 细胞优先摄取；2012 年，他们在小鼠中验证了靶向 CD8 的载体能进入 T 细胞；2018 年，该团队进一步证明，携带 CD19-CAR 的慢病毒可在小鼠体内改造 T 细胞并清除 B 细胞。

如今，多家企业在此基础上优化技术：

Interius 公司：采用抗 CD7 抗体片段靶向 CD7 + 细胞，同时改造 T 细胞和 NK 细胞，形成多样化的 “抗癌军团”。

Umoja 公司：通过融合 CD3 抗体片段与 CD80/CD58 共刺激结构域，将重编程效率从 10%-15% 提升至 50%，模拟抗原呈递细胞与 T 细胞的自然相互作用。

Kelonia 公司：权衡载体的特异性、效力和可制造性，选择高效糖蛋白以降低给药剂量，提升安全性。

在 CAR 结构设计上，企业多采用经临床验证的 “经典款”：如 Interius 的 CAR 包含 CD8 铰链域、4-1BB 共刺激域等，确保活性稳定；Umoja 则额外引入RACR 蛋白（雷帕霉素激活细胞因子受体），通过雷帕霉素调控 IL-15 释放，延长改造细胞寿命并增强活性。

临床前数据显示，这些设计效果显著：Interius 的单剂药物可清除小鼠和猕猴的 B 细胞，Umoja 的改造细胞在非人灵长类中同样展现出 B 细胞清除能力。研究人员指出，慢病毒载体无需极高转导效率，因改造后的 T 细胞会在抗原刺激下自然扩增。

（二）LNP 载体：瞬时表达降低长期风险

2017 年，研究团队首次证实基于纳米颗粒的载体可实现体内 CAR-T 效果；新冠疫苗推动的mRNA-LNP 技术成熟后，LNP 载体成为另一重要选择。其核心优势在于瞬时性：mRNA 进入细胞后短暂表达 CAR，可通过剂量调整和重复给药平衡疗效与安全性，且制造难度低于慢病毒。

Capstan 公司是该领域的代表：

采用 “雪花型” LNP 设计，避免被免疫系统识别，同时通过抗 CD8 抗体靶向 CD8+T 细胞，避开可能引发炎症的 CD4+T 细胞。

优化 CAR 结构，舍弃长期存续设计，专注于快速起效，以适应瞬时表达特性。

LNP 载体在安全性上更具潜力：因不整合到基因组，致癌风险较低，尤其适合自身免疫病等需长期管理的疾病。但需解决持久性问题 —— 体外 CAR-T 可在体内存活数年，而瞬时表达的 LNP-CAR-T 能否维持长期疗效，仍需临床验证。

三、临床进展：从动物实验到人体试验

经过多年优化，多款体内 CAR-T 候选药物已进入或即将进入临床（见表 1）。Capstan 公司 CSO 阿德里安・博特预测：“到 2026 年，至少 6 项试验结果将公布，有望重塑 CAR-T 的分类 —— 从细胞疗法转向基因疗法”。

表 1 已进入或即将进入临床的体内 CAR 免疫细胞

（一）癌症领域：瞄准血液肿瘤与实体瘤

血液肿瘤是首批适应症：

Interius 公司：其 INT2104 靶向 CD20（B 细胞标志物），避开 CD19（传统 CAR-T 靶点），解决复发患者再治疗难题，2024 年启动 I 期试验。

Umoja 公司：推进 CD19 和 CD22 靶向药物，结合 RACR 技术，可为部分缓解患者提供 “二次 boost”（再次给药或雷帕霉素激活），2024 年启动多项试验。

安全性是临床关注焦点：

脱靶风险：载体若误改正常细胞可能致命（如诺华早期试验中，CAR 意外进入白血病细胞导致患者死亡）。

致癌风险：CAR 基因整合可能引发二次癌症，虽体外 CAR-T 数据缓解了担忧，但体内疗法需独立评估。

免疫副作用：需监测细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），但现有临床方案可有效管理。

（二）自身免疫病领域：从癌症到跨界治疗

体内 CAR-T 在自身免疫病中潜力更大：体外 CAR-T 清除 B 细胞可缓解狼疮，但高成本和副作用限制应用。体内疗法无需淋巴清除，更适合长期管理：

Interius 计划 2025 年启动 CD19 靶向药物的自身免疫病试验。

Umoja 与信达生物合作，2024 年在中国测试 CD22 靶向药物。

“B 细胞清除的深度和持久性将是关键疗效指标，”Umoja 的丰塔纳强调。

四、未来方向：突破细胞类型与肿瘤类型限制（一）拓展至更多免疫细胞

研究人员正突破 T 细胞限制：

髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞等）：LNP 可自然被其摄取，Myeloid 公司的 MT-302（靶向 TROP2）和 MT-303（靶向 GPC3）已进入临床，用于上皮肿瘤和肝癌。

泛 CAR 策略：Orna 公司的 LNP 无需靶向修饰，可同时改造 T 细胞、NK 细胞和巨噬细胞，覆盖多种癌症和自身免疫病。

（二）攻克实体瘤难题

实体瘤占癌症总数 90%，但 T 细胞难以穿透肿瘤微环境。CAR 髓系细胞被寄予厚望：它们可被肿瘤趋化因子吸引，在瘤内存活并激活免疫应答。Carisma 与 Moderna 合作开发的 GPC3 靶向药物，正是针对肝癌的尝试。

“实体瘤是未被满足的巨大需求，尽管风险高，但回报值得期待，”Carisma 的 CSO 迈克尔・克利钦斯基表示。

五、结语

体内 CAR-T 正推动免疫治疗从 “定制化” 走向 “大众化”。慢病毒与 LNP 载体的竞争、临床数据的积累、适应症的拓展，将在未来 3-5 年重塑治疗格局。正如布赫霍尔茨所言：“试验结果值得期待，挑战虽在，但这一技术有望改写医学规则。” 对于患者，这意味着更快获得治疗、更低经济负担，以及更多治愈希望。

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